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第五章黄酮类化合物FLAVONOIDS第一节概述又称黄碱素。化合物数目很多，在植物界和中草药中分布很广，多存在于高等植物及羊齿类植物中，苔藓类植物中所含黄酮类化合物较少，藻类、微生物、细菌中未发现黄酮类化合物。1993年统计的该类化合物已超过4000个。多数黄酮类化合物是羟基衍生物，有的带有甲氧基或其它取代基。此类化合物多与糖结合成苷，少部分以游离形式存在。一、基本结构和分类（一）基本结构1952年以前，黄酮类化合物主要是指基本母核为2-苯基色原酮的一系列化合物。色原酮2-苯基色原酮（黄酮）OO5'4'3'2'1'8765432187654321OO6'•最简单的黄酮类化合物是黄酮(flavone),存在于樱草属（primula）的许多植物的茎及叶中。•天然黄酮类化合物母核上常有-OCH3、OH等取代基，这些助色团的存在使黄酮类化合物多显黄色，且结构中具有碱性氧原子，故过去也曾把黄酮类化合物称黄碱素类化合物。现在的黄酮类化合物则泛指两个苯环（A与B环）通过中央三碳链相互连接而成的一类化合物。C6-C3-C66'O5'4'3'2'1'87654321黄酮类化合物的苷元的结构类型根据三碳链氧化程度、B环（苯基）连接位置（2-位或3-位）以及三碳链是否构成环状分为下列类型：１．黄酮类（flavones）OOHOOHOHOHluteolin木犀草素（luteolin），存在于忍冬藤、菊花、浮萍中，具有抗菌作用。OOHOOHOHOHluteolin黄芩为清热解毒类中药，抗菌成分主要有黄芩苷(baicalin)、次黄芩素(wogonin)等。OOOOOH[O]黄芩素(黄色)OOOHHOHO黄芩酶黄芩苷COOHHOOHOHOOOOHHOO•黄芩苷具有抗菌、解毒、降压作用，是‘银黄片’的主要成分；黄芩苷还有降转氨酶的作用。•黄芩苷水解生成葡萄糖醛酸与黄芩素，后者具有三个酚－OH基，易氧化成醌类而显绿色。黄芩变绿后，有效成分受到破坏，质量随之降低。••２．黄酮醇类（flavonols）槲皮素(quercetin)具有抗炎、止咳祛痰等作用。槲皮素片用于治疗支气管炎。此外还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量等作用。芦丁(rutin)是槲皮素的３－O芸香糖苷。用于治疗毛细管脆弱引起的出血病，并用作高血压的辅助治疗剂。RUTINOOOHHOOHOHOrutinoseOOOHHOOHOHOHQUERCETIN豆科植物槐米中含有芦丁和槲皮素。３．二氢黄酮类(flavanones)OOOHOCH3rutinoseO橙皮苷(hesperidin),具有Vp样作用甘草苷(liquiritin),具有溃疡抑制作用OOOglcHO柚皮素（Naringenin）：来源于芸香科植物柚(CitrusparadisiMacfadyen)的果实；分子式C15H12O；分子量272.25结构式：•柚皮素的药理作用：•1．抗菌：对金黄色葡萄球菌、大肠、痢疾和伤寒杆菌都有较强的抗菌作用。对真菌亦有作用，1000ppm喷于大米上能降低稻瘟菌感染40-90%，且对人和家畜没有毒性。2．抗炎：大鼠腹腔每天注射20mg/kg，明显抑制植入羊毛球所引起的发炎过程。3．抗癌：对大鼠白血病L1210和肉瘤均有活性。4．解痉和利胆：为黄酮类化合物中具有较强作用者。并有较强的增加实验动物胆汁分泌的作用。4．二氢黄酮醇类(flavanonols)水飞蓟素是二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合成的黄酮木脂素类成分。具有保肝作用，用于治疗急、慢性肝炎及肝硬化，代谢中毒性肝损伤。OOHOOHOHOOCH2OHOHOCH3水飞蓟素(SILYBIN)5．查尔酮类（chalcones）查尔酮为苯甲醛缩苯乙酮类化合物，其邻羟基衍生物可视为二氢黄酮的异构体，二者可相互转化。查耳酮6'5'4'3'2'1'654321O二氢黄酮的吡酮环芳香性低，在碱的作用下易开环生成6’-羟基查耳酮，由无色转为深黄色，后者经酸化又能转化为原来的二氢黄酮。OHHOOOHO邻羟基查耳酮二氢黄酮红花所含的色素红花苷是第一个发现的查耳酮类植物成分。红花在开花初期，花冠呈淡黄色；开花中期，花冠呈深黄色；开花后期或采收干燥过程中由于酶的作用，氧化成红色。SO2氧化酶异构化醌式红花苷(红色)红花苷(carthamone)(黄色)新红花苷(neo-carthamin)(无色)OHOOOOglcOHOHOHOHOOglcOHOOHOHOOglcOH菊科植物红花。6．异黄酮类(isoflavones)取代基7,4'-二OH4'-OH,7-glc7,4'-二OH,8-C-glc化合物名称大豆素大豆苷葛根素OOHOOH主要存在于豆科、鸢尾科等植物中。如葛根主要含有下列几种异黄酮类成分。葛根总黄酮具有扩冠、增加冠脉流量及降低心肌耗氧量等作用。大豆素具有类似罂粟碱的解痉作用。大豆苷、葛根素及大豆素均能缓解高血压患者的头痛等症状。豆科植物葛。7．二氢异黄酮类紫檀素OOOOCH3O8．双黄酮类由二分子黄酮衍生物聚合生成的二聚物，多分布于裸子植物中。银杏中含有多种双黄酮，如银杏素。GINKGETINOOOHCH3OOCH3OHHOOHOO银杏叶片（舒血宁片）[作用与用途]活血化瘀，通脉舒络。用于动脉硬化及高血压病所致的冠状动脉供血不全、心绞痛，心肌梗塞、脑血管痉挛等以及动脉血管供血不良所引起的疾患9．花色苷类(anthocyanidins)是使花、叶、果、茎等呈现蓝、紫、红等颜色的色素。以苷的形式存在于细胞液中，经水解可生成苷元——花色素及糖。矢车菊苷元(兰色)花青素母核OHOOHOHOHO10．黄烷-3-醇(flavan-3-ols)及黄烷-3，4-二醇(flavan-3,4-diols)类(+)儿茶素(-)表儿茶素OHOOHOHHOHHOHHOHOOHOHOHOHH11．苯骈色酮(xanthanes)87654321异芒果素(isomengiferin)OOHOHOOHOHglc石韦中的异芒果素具有止咳祛痰的功效。水龙骨科植物石韦。12．橙酮类化合物OCHHOOHOHO硫磺菊素(sulphuretin)二、黄酮类化合物的生物合成途径由葡萄糖分别经莽草酸途径和乙酸-丙二酸途径生成对羟基桂皮酸和三分子乙酸，合成查耳酮，再经过查耳酮异构酶的作用形成二氢黄酮。二氢黄酮再在各种酶的作用下衍变为各类黄酮。糖糖醋酸-丙二酸途径莽草酸途径RCH2COCoACoAOOCOHx3OHOOH查耳酮OOOHOO三、黄酮类化合物的生物活性1.对心血管系统的作用•Vp样作用：芦丁、橙皮苷等有Vp样作用，能降低血管脆性及异常通透性，可用作防治高血压及动脉硬化的辅助治疗剂。•扩冠作用：芦丁、槲皮素、葛根素、人工合成的力可定。•降血脂及胆固醇：木樨草素芦丁片芦丁是从中国所独有的国槐的花蕾中提取的植物药，也称维生素P，具有降低毛细血管的异常通透性和脆性的作用，是心脑血管保护药，国内用于心脑血管药品制剂的主要成分，国外还大量用于食品添加剂和化妆品。鉴别：(1)取本品的细粉少许，加氢氧化钠试液5mL，溶液显橘黄色。(2)取本品的细粉少许，加乙醇15mL，微热使芦丁溶解，溶液分成二份：一份中加盐酸1mL与金属镁或金属锌数小粒，渐显红色；另一份中加三氯化铁试液1滴，显棕绿色。曲克芦丁片(羟乙基芦丁片)毛细血管保护药。具有防止血管通透性异常升高，抑制红细胞和血小板凝集，改善微循环等作用。可用于闭塞性脑血管病，中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、梗塞前综合症、血栓性静脉炎等疾病。•2.抗肝脏毒作用•从水飞蓟种子中得到的水飞蓟素具有保肝作用，用于治疗急、慢性肝炎、肝硬化及多种中毒性肝损伤。•（+）-儿茶素(catergen)也可抗肝脏毒作用，治疗脂肪肝及因半乳糖胺或四氯化碳等引起的中毒性肝损伤。•水飞蓟水飞蓟片本品为菊科植物水飞蓟（紫花）[Silybummarianum(L)Gacntm的果实，经提取精制所得的淡黄色粉末，或结晶性粉末。无味、无臭、易溶于丙酮、模酸乙酯、乙醇及由醇、难溶于氯仿，不溶于水，主要化学成份为水飞蓟宾（Silybin)C25H22O10及其异物等黄酮类物质。功能与主治：本品具有保肝及降血脂作用，用于治疗慢性肝炎，早期肝硬变、代谢中毒性肝损伤及高血脂症。•3.抗炎•芦丁及其衍生物羟乙基芦丁、二氢槲皮素等具抗炎作用。•4.抗菌及抗病毒作用•如木樨草素、黄芩苷、黄芩素•5.解痉作用•异甘草素、大豆素：解除平滑肌痉挛；•大豆苷、葛根素及葛根总黄酮可缓解高血压患者的头痛等症状；•杜鹃素、川陈皮素、槲皮素、山奈酚、芫花素、羟基芫花素：止咳祛痰。•6.雌性激素样作用大豆素(daidzein)等异黄酮具有雌性激素样作用，可能与它们与己烯雌酚结构类似。•己烯雌酚HOOH大豆素(dadzein)OOHOOH7.清除人体自由基作用黄酮类化合物多具有酚羟基，易氧化成醌类而提供氢离子，故有显著的抗氧特点。另外还有降血脂、血糖，抗动脉粥样硬化及抗癌抗突变等作用。8.抗肿瘤作用抗癌新药Flavopiridol的发现与研制Flavopiridol是一种源于植物（CDYSOXYLUMBINECTARIFERUM）的黄酮类化合物。目前正被用于十几项一期和二期的癌症临床试验。最近，不同的研究者证实其对艾滋病也有异于其他药物的疗效。它的早期发现得益于工业界对自然产物的研究兴趣。在从树皮中提取出纯化合物后，前HOECHST公司又进行了结构与人工合成的研究。由此建立了一系列同型物，包括Flavopiridol的专利。在NIH大规模抗癌物筛选中，Flavopiridol脱颖而出，成为一种新的低毒性的研究药物。它的治癌机理被认为是作用于激酶，从而阻断细胞循环。这一解释间接地为CDK2-Flavopiridol的复合晶体结构所证实。跨学科外向的合作以及现代技术的应用是加速Flavopiridol和其他后续药物的研究与开发所不可缺少的。第二节黄酮类化合物的理化性质及颜色反应一、性状1.多为结晶性固体，少为（如黄酮苷类）无定形粉末。2.旋光性：游离苷元中，除二氢黄酮、二氢黄酮醇、黄烷、黄烷醇及双黄酮有旋光外，其余无旋光性。苷类由于结构中引入糖的分子，均有旋光性，且多为左旋。•3.颜色：与①分子中是否存在交叉共轭体系②助色团的数目及③取代基的位置有关。色原酮部分原本无色，但在2位引入苯环后，即形成交叉共轭体系，且通过电子的转移，重排，使共轭链延长，而表现出颜色。•OOOOOO•黄酮、黄酮醇及苷类灰黄-黄色•查耳酮黄-橙黄色•二氢黄酮、二氢黄酮醇无色•异黄酮微黄色•其中，黄酮、黄酮醇及苷类、查耳酮等因分子中存在交叉共轭体系，在7,4’位引入-OH,OCH3等供电子基团则促进电子移位、重排，使化合物颜色加深。•花色苷及其苷元的颜色随pH的不同而改变：呈现红（pH7），紫（pH8.5）、兰（pH8.5）二、溶解度1.游离苷元难溶或不溶于水，易溶于MeOH,EtOH,EtOAc,Et2O黄酮、黄酮醇及查耳酮是平面型分子，分子堆砌紧密，分子间引力较大，更难溶于水。二氢黄酮、二氢黄酮醇是非平面型分子，分子排列不紧密，分子间引力降低，对水的溶解度较大。花色苷元（花青素）类虽系平面型分子，但因以离子形式存在，具有盐的通性，故亲水性较强，水溶度较大。花青素二氢黄酮X-或OH-OORHOH•黄酮苷元引入羟基越多，水溶性越强，羟基甲基化后，则增加在有机溶剂中的溶解度。•如一般黄酮类化合物不溶于石油醚中，可与脂溶性杂质分开，但川陈皮素（5,6,7,8,3’,4’-六甲氧基黄酮）却可溶于石油醚。••2.黄酮类化合物的羟基苷化后，水溶性相应增大，而在有机溶剂中的溶解度相应减小。•黄酮苷一般易溶于H2O,MeOH,EtOH等，难溶或不溶于苯，氯仿等。三、酸碱性1.酸性黄酮类化合物多具有酚羟基而呈酸性，可溶于碱性水液，吡啶，甲酰胺及二甲基甲酰胺。酸性强弱顺序：7,4’-二羟基7,或4’羟基一般酚羟基5-羟基此性质可用于提取、分离及鉴定工作。2.碱性-吡喃酮上的1-位氧原子上有未共用电子对，表性微弱的碱性，可