第五章主要组织相容性复合体

第八章主要组织相容性复合体免疫学教研室2主要内容1、人类MHC结构及其遗传特性2、人类MHC产物-HLA分子3、HLA与临床医学3教学要求掌握：1、HLA的多态性2、HLA的生物学功能熟悉：1、HLA的基因结构及多基因特性2、HLA分子和抗原肽的相互作用了解：HLA与临床医学的关系4概述一、MHC分子的发现：1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与皮肤组织移植排斥有关，称为H-2分子.1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原,并称为人类白细胞抗原（HLA分子）。556主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。7第一节人类MHC结构及其遗传特性MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能8一、经典的HLAI类及II类基因MHC在染色体上的定位：HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。H-2复合体位于小鼠第17号染色体。9经典HLA-I类和HLA-II类基因结构：经典HLA-I类基因包括B、C、A三个座位,产物为HLA-I类分子的重链经典HLA-II类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成，产物为HLA-II类分子1011FGHAECBC2BfC4AC4BDRADRBDQADQBDPADPBDRADRB9DRB3DRB2DRB1DQA1DQB1DQB3DQA2DQB2DOBTAP2PSMB8TAP1PSMB9DMBDMADOADPABDPB1DPA2DPB2TAPBPCLASSIIMICAMICBIBLLTATNFLTBB144HSP70C2BfC4ACY021C4BCLASSIIICLASSICentromerePseudogenesClassicalclassIandIIgenesImmunefunction-relatedgenes1、血清补体成分编码基因2、抗原加工提呈相关基因3、非经典I类基因4、炎症相关基因二、免疫功能相关基因12三、人类MHC的遗传特点（一）HLA的多态性：多态性(polymorphism)：指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。HLA-I类和HLA-II类等位基因产物的表达具有共显性特点。HLA是人体多态性最丰富的基因系统。13两类等位基因产物的表达具有共显性特点14单体型(haplotype):指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合。（二）单体型和连锁不平衡151、等位基因的非随机性表达2、连锁不平衡（linkagedisequilibrium):分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率。北方汉族人群分属HLA两个II类基因座位的等位基因频率是：DRB1*0901:15.6%；DQB1*0701:21.9%它们同时出现在一条染色体上的理论值为:3.4%（0.034=0.1560.219）；但实际值为11.3%。后者明显增高，表明在自然选择的作用下，北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。16多态性的产生及其意义：赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。17第二节人类MHC产物-HLA分子HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。I类分子分布于所有有核细胞表面II类分子由仅表达于淋巴样组织中的某些细胞表面，如专职抗原提呈细胞、胸腺上皮细胞和活化T细胞。一、HLA分子的分布18分子结构：1、HLA-I类分子：a链:a1,a2,a3,跨膜蛋白;b链:b2m(15号染色体编码)b2ma2a3a1a1和a2区----可结合病毒(或肿瘤)抗原肽。a3和b2m区----可结合T细胞上CD8分子。19a链:a1,a2,跨膜蛋白b链:b1,b2,跨膜蛋白a1和b1区----可结合外来(细菌)抗原肽。a2和b2区----可结合T细胞上CD4分子。2、HLA-II类分子：b1b2a2a120二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础：抗原肽的锚定氨基酸与HLA分子的抗原结合沟槽2122HLA-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基HLA-II类分子凹槽接纳13-17个氨基酸残基HLA分子的肽结合沟槽23抗原肽与HLA分子相互作用的特点：一定的专一性，但非严格的一对一。包容性：一种类型HLA分子识别一群带有特定共同基序的肽段。24TLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGTMSLMLLALLYLALWLFFGLDIIRPQPEDKELKNIEAEQCVKFTDRWDAPNTSLYYTKFTPEYLLTERYPTALADDPILVVVVVTSLKDKKLYKGPAYD123456789等位基因抗原肽氨基酸残基组成残基数抗原肽来源HLA-A*0201（I类）HLA-DRB1*0405（II类）99109991413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信号肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白68-81ras相关蛋白86-98b2微球蛋白83-96PKM2101-117组织蛋白酶C62-76核心序列残基（锚着位）核心序列残基非核心序列残基抗原肽与MHC分子相互作用的包容性共用基序xL/MxxxxxxL/V25三、HLA分子的功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫1.MHC限制性MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→供T细胞识别→形成MHC–抗原肽-TCR三分子复合体→启动特异性免疫应答。26MHC限制性（MHCrestriction）:指T细胞以其TCR对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别，即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。27282、参与T细胞在胸腺中的选择和分化3、决定疾病易感性的个体差异4、参与构成种群基因结构的异质性29（二）作为调节分子参与固有免疫应答1、编码补体基因2、非经典I类基因,如:HLA-E3、炎症相关基因30第三节HLA与临床医学一、HLA与器官移植同卵双生同胞间---HLA单倍型完全匹配；家庭成员间两条HLA单倍型全相同者移植成功率大于仅1条单倍型相同者间的移植HLA与输血反应的关系：多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血反应，与产生抗白细胞HLA分子的抗体有关。31二、HLA分子的异常表达和临床疾病1、HLA-I类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达HLA-I类分子,以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无HLA-I类分子表达。2、HLA-II类分子表达异常：正常胰岛细胞无HLA-II类分子表达，经γ-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性T细胞，导致I型糖尿病（自身免疫病）。32三、HLA和疾病关联：强直性脊柱炎33强直性脊柱炎ankylosingspondylitis四、HLA与亲子鉴定和法医学亲子鉴定；罪犯痕迹血迹鉴定等。