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纯红细胞再生障碍性贫血郑晨目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享第一节红细胞生理学红细胞的数量男性:4.0～5.5×1012/L；Hb:120～160g/L女性:3.5～5.0×1012/L；Hb:110～150g/L新生儿:6.0×1012/L;Hb:5天内达200g/L贫血（anemia）：循环血液中红细胞或血红蛋白量低于正常值下限。（二）红细胞的生成与调节1.红细胞的生成⑴生成部位：胚胎早期为卵黄囊，后为肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。蛋白质基本原料⑵造血原料：铁叶酸成熟因子VitB12红细胞生成早期红系祖细胞：暴式集落形成单位，依赖于暴式促进活性（BPA）的刺激作用形成集落，进入DNA合成期晚期红系祖细胞：红系集落形成单位，主要受促红细胞生成素（EPO）的调节。红细胞生成的调节•促红细胞生成素：肾是产生EPO的主要部位，但肾细胞内没有EPO储存。组织缺氧是促进EPO分泌的生理性刺激因素。双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏EPO患肾性贫血。性激素：雄性激素可提高血浆中EPO的浓度，促进红细胞生成，也可直接刺激脊髓，促进红细胞生成。雌激素可降低红系祖细胞对EPO的反应，抑制红细胞生成。•一些激素，如甲状腺激素和生长激素，也可促进红细胞生成。红细胞的生理（四）红细胞的破坏正常人红细胞的平均寿命为120天，每天有约0.8%的衰老红细胞被破坏。•血管外破坏（90%）：衰老红细胞变形能力减退、脆性增高，难以通过微小的孔隙而易滞留在脾和骨髓中被巨噬细胞吞噬。•血管内破坏（10%）：衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损。目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享第二节单纯红细胞再生障碍性贫血•定义：单纯红细胞再生障碍性贫血(purered-cellanemia，PRCA)简称纯红再障，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。•分类：分为先天性和获得性两类，后者按病因可分为原发性和继发性两种。•按病程可分为急性型和慢性型。先天性纯红再障：Diamond-Blackfan综合征先天性红细胞生成综合症（CDA）获得性纯红再障：急性急性造血功能停滞慢性自限性：暂时性儿童期幼红细胞减少（TEC）溶血病过程中暂时性再障危象B19微小病毒感染永久性：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）流行病学特点•患者年龄多为20～67岁，多见于中年人。•有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并纯红再障者约占全部胸腺瘤患者的7%。病因1.胸腺瘤约50%患者合并胸腺瘤,大多为良性。2.感染如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原体肺炎等。3.自身免疫病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成人Stii病、甲亢。4.肿瘤性疾病如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。5.药物因素某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥英钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发PRCA，多数属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。发病机制•免疫介导性PRCA：体液免疫介导性PRCA：主要为PRCA-IgG组分介导T淋巴细胞介导性PRCA：主要为T淋巴细胞介导的BFU-Es、CFU-Es免疫损伤•药物相关性PRCA：相关药物对BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。•病毒诱导性PRCA：B19微小病毒感染临床表现•有贫血症状（如苍白、心悸、气短等）•无出血、无发热•无肝脾肿大•并发症：贫血严重时可并发贫血性心脏病。实验室检查•血象•骨髓象•实验室检查•免疫学检查•骨髓祖细胞培养血象•呈正细胞性贫血，•HCT减少，MCV、MCH和MCHC均正常•网织红细胞数量和绝对值均减少，•白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急性型可降低，•白细胞分类正常，•红细胞和血小板形态正常。骨髓象•红系各阶段比例均降低，•幼红细胞3%~5%。•粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。•当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞稍增加。•个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造血的形态异常，•无髓外造血的表现。实验室检查•Ham试验及Coombs试验阴性，•血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。•尿Rous试验阴性（频繁输血者Rous试验可阳性）。•检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆红素，以除外某些溶血表现。免疫学检查•抗幼红细胞抗体、抗EPO抗体可阳性。•部分病例（主要是继发性慢性型）血清中可出现多种抗体，如抗核抗体、冷凝集素、抗线粒体抗体、类风湿因子和红斑狼疮细胞因子等。骨髓祖细胞培养•部分病人BFU-E和CFU-E减少，•有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人BFU-E生长，对CFU-E无影响。诊断和鉴别诊断•根据临床表现和典型的骨髓象表现，一般诊断不难。•骨髓增生良好，而红细胞系显著减少或缺乏为主要诊断依据。•（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起全血细胞减少，应与再生障碍性贫血相鉴别。•（二）有无原发病或诱因：拍X线平片或CT以确定有无胸腺瘤。•（三）发病前用药及毒物接触史（继发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。•（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如SLE）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性白血病），以确定是否为继发性。•（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚，以除外先天性患者。•（六）除外MDS，极个别MDS以幼红细胞再障形式出现。治疗•病因治疗•免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。•单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。•大剂量IVIG•其他治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享治疗•病因治疗•免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。•单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。•大剂量IVIG•其他治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）第三节EPO相关性PRCA1.概念：长期使用重组人红细胞生成素（rHuEPO），可导致患者体内产生抗EPO抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用rHuEPO治疗的严重不良反应。1998年首次报道以来，大宗病例研究显示，rHuEPO相关的PRCA与多种因素有关。EPO相关性PRCA•临床上使用的重组人类促红细胞生成素有许多种类，如rhEPO-а、rhEPO-в等，它们不仅与内源性EPO在糖基侧链和涎酸侧链上不同，之间也存在较大差异。•目前报告的抗EP0抗体介导的PRCA可见于rhEPO-а和rhEPO-в的各种类型，但主要发生于rhEPO-а(Eprex、Erypo)。临床上常用的几种试剂•epoetin-α有Eprex,Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【别名】促血红细胞生长素,红细胞生成素，促红细胞生成素，重组人红细胞生成素，怡帕津，利血宝，依帕丁，宁红欣，益比奥EPO相关性PRCA的临床表现•EPO相关性PRCA的一般发生在rHuEPO治疗4周以后，平均发生在7—11个月时，多见于皮下注射。•表现为rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降5—10g/（L▪W），或每周需要输入1—2单位的红细胞才能维持血红蛋白水平，网织红细胞计数10x10^9／L，而白细胞及血小板计数在正常范围。EPO相关性PRCA的原因1.稳定剂成分：不同的生产厂商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex使用聚山梨醇酯80(polysorbate80)，而罗可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate20)。在rHuEPO的药物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒结构发生变化，并与预装注射器的无涂层橡皮塞浸出的有机化合物发生相互作用，从而增加了rHuEPO的免疫原性，通过抗体介导而发生PRCA。2.药品包装：rhEPO相关的PRCA主要发生在使用带有无涂层橡皮塞的预充型Eprex，而使用带有涂层橡皮塞的预充型Eprex、或安瓿装Eprex或使用白蛋白做为稳定剂时，PRCA的发生率大大降低。3.应用途径：rhEPO相关的PRCA几乎均发生于皮下给药途径。静脉注射rHuEPO较皮下注射发生PRCA的机率较少见。4.在抗体介导的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。EPO相关性PRCA的诊断标准1.在rHuEPO治疗4周以后，rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降5—10g/（L▪W），或每周需要输入1—2单位的红细胞才能维持血红蛋白水平。2.网织红细胞计数10x10^9／L，而白细胞及血小板计数在正常范围。3.骨髓穿刺涂片可见红系增生严重不良，红系前体细胞5%。4.抗EPO抗体检测阳性。EPO相关性PRCA的治疗•1.EPO相关性PRCA一经诊断，立即停止所有种类的rHuEPO的治疗，并对于严重贫血患者进行输血。由于抗EPO抗体对所有种类的rHuEPO均有交叉反应，因此更换EPO的种类只能使PRCA加重。•2.免疫抑制治疗。目前首选推荐的方案：强的松1mg/（Kg▪d）+口服环磷酰胺（50—100mg/d），其次为环孢霉素（100mg2次/d）。免疫抑制治疗的疗程目前尚不清楚，一般认为治疗应持续至抗体转阴，网织红细胞计数20x10^9／L.目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享病情介绍一般情况：患者张XX，男，62岁，职业为送变电工程公司工人，云南昆明人。主诉：反复腰酸，乏力1年半余，活动后胸闷，气促半年余”，于2009年2月16日9时入院。现病史•患者为慢性肾功能衰竭尿毒症期行同种异体肾移植术后患者，于2007年4月初无明显诱因出现腰酸，乏力，到我院查血常规Hb75g/L当时予调整抗排斥药(MMFtoCsA)及纠正贫血后Hb逐渐上升到Hb110g/L，但腰酸，乏力仍反复出现。于2008年6月初减少环孢素用量(C050~90to30~40ng/ml)后，开始活动后出现胸闷，气促，到我院移植科查Hb71g/L，肾功能正常，在昆明43医院及昆华医院行骨髓穿刺活检提示为“纯红细胞再生障碍性贫血”，期间给予调整抗排斥(CsAtoFK)现病史•药物，输注悬浮红细胞，促红素纠正贫血等对症治疗，贫血无改善，后到昆华医院予调整抗排斥方案，地塞米松10mg，每日一次，连用20天后口服甲泼尼龙40mg，曾FK2mg，给予人免疫球蛋白静脉(25mgX)5d点滴治疗，输注红细胞等对症治疗，患者贫血无改善，再次到我院肾内科住院治疗。既往史•既往患者于1996年4月确诊为慢性肾功能衰竭，给予保守治疗无效后于1997年行血液透析治疗，于1998年11月行同种同种异体肾移植术，术后Hb恢复正常，术后长期服用抗排斥治疗，肾功能恢复可，自述对“磺胺，氧氟沙星针，双黄连针”过敏。入院查体•入院查血压130/80mmHg，肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，双肺无异常，心界稍扩大，HR106次/分，律齐，腹部膨隆，全腹无压痛，肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢轻度浮肿。辅助检查•入院查血常规WBC7.7X10（9）/L,•RBC2.36X10（9）/L•Hb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%•NEU73.8%网织红细胞计数0.2％•肝功能TP62g/L，ALB36g/LALT48U/L•AST35U/L,ALP58U/LGGT53U/L,TBIL23.3umoL/LDBIL13.1umoL•肾功能BUN7.24mmol/LCR88.3Umol/LUA474Umol/L•乙肝丙肝梅毒，艾滋病抗体（阴性）辅助检查•血脂CHO5.68mmol/LTG2.65mmol/L•LDL-c4.28mmol/L•凝血四项正常