扶异

更安全的高效免疫抑制剂扶异®（吗替麦考酚酯胶囊）国家医保产品概要1MMF的作用机制2MMF在狼疮肾治疗中的作用3扶异—更安全高效免疫抑制剂背景吗替麦考酚酯（MycophenolateMofetilMMF）•抗细菌抗真菌•20世纪60年代抗肿瘤药物•80年代,低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病•1995年5月麦考酚酸酯获得美国FDA认可,用于预防肾移植急性排异反应•1998年10月在美国批准上市,其具免疫抑制作用的抗生素吗替麦考酚酯（MMF）•霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%分布：97%的MPA与血浆蛋白结合代谢：MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除：MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。MMF的作用途径干扰ＤＮＡ合成，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶经典合成途径补救合成途径淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他体细胞•抑制IMPDH（次黄嘌呤核苷酸脱氢酶）从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。•MMF对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞中表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高度特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-184•抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症组织中的聚集。•抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118其他作用机制概要1MMF的作用机制2MMF在狼疮肾治疗中的作用3扶异—更安全高效免疫抑制剂MMF的临床应用移植肾小球疾病重症肌无力风湿免疫病肝移植肾移植心脏移植领域广泛肾病综合征IgA肾病系统性红斑狼疮狼疮肾炎银屑病及银屑病关节炎类风湿关节炎腹主动脉周围炎等肾脏疾病狼疮的治疗方案迈阿密试验24周的开放试验表明：MMF比CTX诱导LN缓解的疗效及安全性更好•59例LN病人(III型12例，IV型46例，V型1例)•基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分(P=0.009)余相似•诱导缓解：激素+CTX最长7个月(0.5-1.0g/m2静脉)•维持治疗：随机分组，1-3年–每3月一次静脉CTX–AZA(1-3mg/kg/日)–MMF(0.5-3g/日)MMF在LN维持治疗中的作用ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980Kaplan-MeierEstimatesofPatientSurvivalContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率AZA组生存率较CTX组更高(P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例)受累肾脏的生存率三组相似(CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%)AZAMMFCTX无死亡或慢性肾衰发生的存活率72月随访MMFAZACTX不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA组优于CTX组（P=0.009）MMF组优于CTX组（P=0.05）ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980维持治疗期间无复发率：MMF优于CTX（Relapse-freeSurvival）17例复发(CTX组8例，AZA组6例，MMF组3例)；MMF优于CTX(P=0.02)6例血肌酐增长50%持续1月(CTX组3例，AZA组2例，MMF组1例)ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980MMFAZACTX累计无复发存活率AZA组MMF组CTX组P值CTXvs.AZAP值CTXvs.MMP闭经86320.030.03感染2932770.0020.005肺炎22150.060.06菌血症008--脑膜炎003--白细胞减少62100.430.15恶心呕吐714650.0010.001MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980不良事件发生率小结对于弥漫性增殖型狼疮肾炎的患者CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全。MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎----从诱导缓解延续至维持治疗•IV型狼疮肾炎病人64例（MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点）–50例为新初治(每组25人)，14例为复发病人–随机分组•MMF组33例（2.0g/日）•CTX-AZA组31例（2.5mg/kg）•观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、终末期肾衰或死亡的复合终点Chan,T.M.etal.JAmSocNephrol2005;16:1076-84诱导治疗缓解•缓解率：两组相似(P=0.878)•到达完全缓解时间：两组相似(P=0.851)MMF组CTX-AZA组完全缓解率72.7%74.2%部分缓解率24.2%22.6%达到完全缓解时间15.3±8.9周19.7±11.2周Chan,T.-M.etal.JAmSocNephrol2005;16:1076-1084达到缓解后无复发率达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA效果相当(P=0.338)MMP(n=32)CTX-AZA(n=30)强的松龙联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应激素+MMP激素+CTX-AZAP白细胞减少(4x109/L)08(25.8%)0.002胃肠道不适3(9.1%)1(3.2%)0.614严重脱发09(29.0%)0.001闭经1/289/250.004不良反应停药1(3.0%)3(9.7%)0.347死亡02(6.5%)0.231感染病例数4(12.5%)12(40.0%)0.013需要住院治疗病例数2(6.3%)9(30.0%)0.014带状疱疹2(6.3%)5(16.7%)0.249进行性肾损害/终末肾衰4/0(12.5%)1/2(10.0%)1.000吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究中华内科杂志2002年7第41卷第7期ChinJInternMed,JAY2002,Vol41，No7方法：全国9家医院SLE患者75例(男13例，女62例)，均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎；激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例治疗方案：激素+MMF(0.5～2.0g/d)随访时间≥6个月38例治疗后行重复肾活检，并进行急性指数(AI)、慢性指数(cI)、免疫球蛋白(Ig)及补体沉积半定量评分。黎磊石王海燕林善锬陈香美等结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究吴东海，孙凌云，杨南萍，杨岫岩，张奉春随机开放多中心，27例患者用药：MMF1.5g~2.0g/d，分两次服用泼尼松起始剂量为1.0mg／(kg·d)，6周后减量治疗第6个月时维持剂量10～15mg/d；观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白肾功能、抗dsDNA、补体C3患者存活率及不良反应中华临床免疫和变态反应杂志吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮肾炎MMF联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率0102030405060708090总缓解率完全缓解率部分缓解率无效率治疗3个月治疗6个月27例患者均存活存活率100%结论：MMF对SLE具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LNMMF治疗的临床特点•机理独特，高效免疫抑制剂。适用于LN诱导缓解、维持治疗或不耐受传统免疫抑制剂。•安全性较好。生殖毒性小，适合育龄期女性患者使用。肝肾毒性小是最大优势。概要1MMF的作用机制2MMF在狼疮肾治疗中的作用3扶异—更安全高效免疫抑制剂更安全的高效免疫抑制剂生产厂家：成都天银制药有限公司（四川省首家美国上市的医药企业）全国代理：朗生医药与进口产品具有相同的生物等效性20名受试者口服500mg扶异和骁悉后血浆中吗替麦考酚酯酸平均浓度-时间曲线。适应症•有效治疗系统性红斑狼疮及狼疮肾病•用于多种风湿免疫疾病及肾病治疗•用于器官移植抗排异反应专家建议育龄女性首选MMF肝功不良首选如果经济允许，LN诱导缓解及维持治疗全程使用MMF用药方案•诱导缓解：激素0.5-1mg/kg/d+MMF2.0g/d（分两次服）•维持治疗：激素逐渐减量至停药，MMF减量至1.0g/d（分两次服），长期维持。•如经济受限，诱导缓解可用CTX，维持治疗用MMF。诱导缓解标准（1）完全缓解（CR）：临床症状消失，尿蛋白定性（-），尿蛋白定量150mg/24h，血白蛋白30g/L，Scr正常或上升不超过正常范围15%，无肾外狼疮活动；（2）部分缓解（PR）：临床症状消失，尿蛋白定性(+)～(++)，尿蛋白定量在0.2～2g/24h或较前下降50%以上，血白蛋白上升，但仍30g/L，肾功能稳定，无肾外狼疮活动。维持治疗是经过强化治疗达到部分/完全缓解后以抑制疾病活动的治疗。～注意事项1、常见不良反应是感染和胃肠道反应。药物监测：第一个月：每周1次（进行全血细胞计数)第二、三个月：每两周1次三个月以上：每月1次。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数小于1.3x103/uL)时，应停止或减量使用本药，并对这些病人密切观察。2、不要与硫唑嘌呤同时使用。最终零售价300元左右，低于进口产品的50%以上，低于国内同类产品20%以上。扶异效价比合理0100200300400500600700进口扶异谢谢