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纳米毒理学研究进展崔雅婷LOGO前言纳米科学技术的迅速发展，正在引起2l世纪的科学技术、工业和农业等发生革命性变化；目前，人造纳米材料已经广泛应用到医药工业、染料、涂料、食品、化妆品、环境污染治理等传统或新兴产业中，人们在研究、生产以及生活中接触到纳米材料的机会越来越多。同时，环境中也存在大量天然的和工业生产所带来的纳米尺度物质，如柴油、车尾气、工厂烟囱排出的废气、以及垃圾焚烧、沙尘暴等均含有大量的纳米颗粒。人工制备的纳米材料也可通过工业生产、纳米产品分解、纳米材料自组装等途径释放到空气中，并与空气化学污染物、重金属、各种细粒子结合、反应形成二次粒子，增强其毒性作用。正是由于纳米尺度物质的特殊性质和穿透效应，传统的环境风险评估技术以及化学品(材料)健康危险度评估技术很难应用，因为作用方式、作用途径、作用机制发生了很大变化。当这些具有特殊性质的物质进入生态环境和生命体以后，会发生什么后果，目前还不得而知。正因为如此，它潜在的破坏力也可能很强，它对环境、人体健康和社会的影响还很难估计。目前，这些问题的研究还刚刚开始，正在形成一个新的交叉前沿学科一纳米毒理学。.概述.Part1Part1纳米毒理学研究进展2003年4月，Science杂志首先发表文章，提出必须开展纳米尺度物质的毒理学。随后Nature杂志在7月也发表了编者文章，提出如果不及时开展纳米尺度物质和纳米技术的生物效应研究，将危及政府和公众对纳米技术的信任和支持。早在2001年，中国科学院高能物理研究所就提出了“开展纳米生物效应、毒性与安全性研究”的建议。并于2004年对原有的纳米生物组、稀土金属毒理组、重金属毒理组和有机卤素的生物效应与毒理学研究组进行整合，正式成立了我国第一个“纳米生物效应实验室”。2.2.2003年，美国杜邦公司用气管滴注法研究SWCNTs对大鼠肺部的毒性，发现了多发性肉芽瘤，类似的研究结果也出现在美国宇航局太空中心的研究中。纽约罗切斯特大学的研究者让大鼠在含有粒径为20nm的聚四氟乙烯(“特氟龙’’塑料)颗粒的空气中待15分钟，大多数实验大鼠在随后4小时内死亡，而另一组生活在含120nm颗粒的空气中的大鼠，则安然无恙。1.某研究小组发现吸入的C13和锰纳米粒子可经大鼠的嗅球进入脑部，并到处迁移。3.美国三角公园研究院用气溶胶吸入法研究纳米Ti02对小鼠、大鼠、豚鼠肺部的毒性，发现了炎症、严重沉积并除困难。2.4.2004年美国南卫理会大学研究发现C60能使幼大嘴鲈鱼的脑细胞发生脂质过氧化作用。5.美国职业安全卫生研究所研究结果表明CNTs(多壁碳纳米管)和纳米Fe能使入角质细胞和支气管上皮细胞受损和凋亡。6.皮肤对纳米材料的吸收也有一些研究报道。一些化妆品、防晒剂含有二氧化钛和氧化锌纳米颗粒，这些纳米颗粒的粒径范围在20—40nm之间，被吸入皮肤后产生活性氧自由基，造成组织和生物大分子DNA的氧化损伤。总结目前的研究，主要实验结果和结论有：(1)活性氧导致蛋白质、DNA和生物膜损伤；(2)氧化应激反应，炎症；(3)线粒体功能干扰，包括内膜损伤，膜通透性改变，能量耗竭、凋亡、坏死；(4)炎性反应：组织炎性细胞浸润，纤维化，肉芽肿，动脉粥样斑块形成，C一反应蛋白表达增加；(5)网状内皮细胞摄取增加纳米材料在肝、脾、淋巴结等部位聚积，组织肿大或丧失功能；(6)蛋白变性降解，酶活性丧失，形成新生抗原，免疫耐受功能损害，自身免疫和抗原佐剂效应；(7)细胞核摄取导致DNA损伤，核蛋白凝集，抗原性改变：(8)中枢神经组织摄取纳米材料导致脑和周围神经系统损伤；(9)吞噬功能损伤，纤维化，肉芽肿，颗粒物堆积导致对病原体的清除能力下降；(10)内皮功能损害，凝血功能障碍；动脉粥样斑块形成，血栓形成；(11)改变细胞周期调节，细胞增殖改变，衰老效应；(12)DNA损伤，突变和癌变。但从总体而言，对纳米负面生物效应发表的研究数据还很有限，尚没有任何一类纳米材料的系统性研究数据，这方面的工作仍然需要较长时间的积累和发展，建立完善的研究体系。part3(1)在纳米颗粒的整体生物效应方面，目前己经取得了一些初步的研究结果发现在生理盐水溶液中尺寸小于100nm的磁性纳米颗粒，仅仅微克量级进入小鼠血管就能很快导致凝血现象以致堵塞血管，导致小鼠死亡。说明这种纳米颗粒进入生物体容易与心血管系统相互作用，可能有导致心血管疾病的潜在危险。进一步研究发现，对这种纳米颗粒表面进行化学修饰，可以极大地改变它的生物效应。一般的微米Cu粉，被认为是无毒的。但研究发现，纳米Cu粉对小鼠的脾、肾、胃均能造成严重伤害，而相同剂量的微米Cu却没有损害。但是，也不是所有的纳米颗粒都如此，比如，纳米ZnO与通常的微米ZnO的生物毒性，几乎没有差别。目前，大部分纳米材料的生物效应以及它们和相应微米材料的差别等问题还没有进行研究。(2)纳米颗粒在体内的吸收、分布、代谢和清除，各种纳米物质与生物靶器官相互作用的机理等，是另一个重要的研究方向。研究发现富勒烯在sD大鼠中，，90％~95％集于肝脏，48小时清除。然而，稍做表面修饰后的富勒烯，如：166Hox@C820Hx生物效应明显不同，显出生物分布较广，在肝、骨骼、脾、肾、肺的含量依次递减，其它组织分布极低。比如对Gd@C820H40的生物分布研究结果表明，其24小时后主要位于肝和脾，在肺和血液中衰减极快。水溶性富勒烯衍生物C61C02H2可以进入细胞，并达到不同的细胞器中。中国科学院高能物理研究所与北京大学合作研究还发现，分子量高达60万的水溶性多羟基单壁碳纳米管SWNToks能非常容易且迅速地在小鼠的各组织和脏器间穿梭，现有的知识还无法解释这种现象。(3)纳米颗粒与细胞的相互作用研究。纳米颗粒能够进入细胞并与细胞发生作用，主要是对跨膜过程和细胞分裂、增殖、凋亡等基本生命过程的影响和相关信号传导通路的调控，从而在细胞水平上产生的生物效应。研究发现，材料的拓扑结构和化学特性是决定细胞与其相互作用的重要因素。某些纳米拓扑结构会促进细胞的粘附、铺展和细胞骨架的形成，但是在某些情况下，纳米拓扑结构会对细胞骨架分布和张力纤维的取向产生负面影响。中国科学院高能物理研究所研究发现碳纳米管容易进入细胞，并影响细胞结构，在低剂量下(2．5ug／mk)，可以刺激肺巨噬细胞的吞噬能力，但在高剂量下(20ug／mk)，则严重降低肺巨噬细胞对外源性毒物的吞噬功能。在研究纳米氧化钛对人肝细胞(L02细胞株)的影响时，成都电子科技大学生命科学与技术学院庞小峰等人发现纳米氧化钛游离于细胞之间，阻碍了胞间通信，降低细胞的生长速度。另有研究发现，富勒醇能够吸收紫外辐照产生的自由基，保护细胞膜不被紫外辐照损伤，能明显提高细胞存活率。纳米材料与细胞的作用机理目前尚不清楚，需要更进一步的系统研究。(4)纳米颗粒与生物大分子的相互作用研究。重点在纳米材料与生物分子，例如蛋白质、DNA的相互作用及其对生物分子结构和功能的影响等。在研究血浆蛋白分子在碳纳米管无纺膜表面的吸附行为中，中国医学科学院许海燕等人发现[1]纤维蛋白原分子有比较强的吸附作用，并且吸附上的纤维蛋白原分子的构型功能发生了某些改变。纳米结构物质与补体系统和免疫细胞的激活作用研究说明，纳米颗粒与蛋白质分子之间存在着较强的相互作用，使补体蛋白分子的酶活性发生改变。研究发现PAMAMdendrimers可通过静电作用与DNA形成稳定的复合物，且可保护与之复合的DNA分子免受限制性内切酶的降解，可以作为DNA运送的载体导入细胞，实行外源基因在生物体内的表达。(5)大气中纳米颗粒的生物效应[2]。目前，临床实验研究已对大气中超细颗粒物的生物毒性得出了初步结论，发现尺寸在7-100nm的颗粒物在人体呼吸系统内有很高的沉积率；尺寸越小越难以被巨噬细胞清除，且容易向肺组织以外的组织器官转移，超细颗粒物可穿过血脑屏障。由于纳米毒理学刚开始发展，这方面的研究和数据比较少，目前尚缺乏准确的分析测试方法，研究存在一定的难度。总结：纳米材料的毒理学研究在生命个体、细胞和分子层次都还有大量的工作等待完成，目前还没有一套公认的用以专门评定纳米材料安全性的体系或者模型存在。这对于更广泛、安全的使用纳米材料无疑是一个巨大的障碍。此外，快速准确的分析和评定方法，对于纳米材料技术的发展也是很重要的。在国际上，纳米材料的安全性研究已得到越来越多的重视，诸多发达国家已制定出长远的战略性的规划，并付诸行动。我国至今还没有纳米技术与纳米材料环境与生物安全性标准或规范，因而纳米生物安全方面的研究就显得十分紧迫，亟待从战略发展的眼光出发，制定出一套切实可行的纳米材料安全性研究的近期和长远的规划。未来发展趋势包括开展纳米材料的环境效应、纳米材料的尺寸和结构与其生物效应、纳米材料与生物体相互作用机理研究以及纳米材料生物安全性评价体系的研究。5.我国的优先发展领域和关键技术目前亟待研究的工作包括：环境中纳米尺度物质的行为、归趋及对生态环境影响；环境中纳米尺度物质的人体暴露评估与健康影响研究；复合典型环境污染物的纳米颗粒宏观生物效应；人工制备的典型纳米材料对组织屏障的穿透效应研究；人工制备的典型纳米材料对亚细胞与分子水平损伤研究；纳米尺度物质所致生物毒性检测技术与设备研发。通过以上研究，从技术层面上，积极引进生物学高技术和毒理学评价新技术，建立纳米颗粒对生态环境的影响和生物毒性效应的评估体系、技术和标准，研发相应的检测技术与设备。从理论层面上，研究纳米物质的在环境与机体中的转运、分布，对生物靶器官、靶细胞的作用，对细胞器直至生物大分子功能的影响，基因与蛋白表达的改变，纳米物质的代谢与代谢组学研究，探讨对亚细胞一分子水平的损伤作用与细胞超微结构的改变，奠定纳米毒理学的理论基础。感谢您的关注图示请在此输入请在此输入请在此输入图示请在此输入请在此输入请在此输入图示请在此输入请在此输入请在此输入图示请在此输入请在此输入请在此输入感谢您的关注