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第七章疾病防治性研究的设计与评价第一节疾病防治性研究的重要性从动物试验以及人体病理和生理学研究得到的丰富知识，可能为我们提供许多防治的设想和依据。但是否真正对人体有效，必须经过严格的临床试验。对脑卒中患者的病变段血管作旁路手术以改善病变区血供，可减轻其症状。这从生理学看具有重要的治疗价值，技术上是可行的，且临床上也在开展冠状旁路手术。但一项颈动脉旁路手术的随机对照试验比较了手术治疗和药物治疗的效果。发现９６％的病人术后吻合通路畅通，但两组患者５年后的病死率和脑卒中的发生率相同，手术者甚至死亡更早。不经过严格的研究方案证实的一些经验主义的防治措施常常可能是错误的。增强免疫力的错误疗法鸡血疗法；食用胎盘。感冒的错误疗法捂汗疗法抗菌消炎疗法运动疗法饥饿疗法多种药物联合疗法防治性研究主要解决两个方面的问题：1、有效性即“防治措施”是否有真正的临床重要意义，是否能真正改善或预防临床的不利结局。要注意下面两种可能的情况：①该措施的效应评价来自严格的科研设计，结果真实可信，但只能产生产生有限的效果，不能使临床结果产生明显的改善，无显著的临床意义。②自称为具有“显著”临床效果的措施，但研究中因观察对象数量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影响，或在一组具有特别特征的人群中观察，或对效果大小的判定缺乏可靠的方法，都会使所得结果失去真实性。2、实用性即“收益”是否超过“损失”，由采用的防治措施可能带来的效益是否超过由其同时引起的副作用。这是防治性研究的先决条件，无论措施本身的效力如何，一定要坚持产生的防治效益必须超过其同时引起的副作用。准备进行实验研究的预防或治疗的药物与处理措施必须符合以下要求：1、安全；2、对预防或治疗疾病有效；3、对某疾病如果已经有有效的治疗方法，则新方法应有某些优点，如更安全，副作用更小，方便实用或经济；临床试验的分期：1、Ⅰ期临床试验试验人数约10～30人。试验目的为临床药理学和人体安全性评价，以观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量，以及副作用，为制定给药方案提供依据。2、Ⅱ期临床试验试验人数约100～300人。试验目的初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。3、Ⅲ期临床试验试验人数约1000～3000人。试验目的进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，并收集安全用药的信息。4、Ⅳ期临床试验试验目的新药批准上市后的监测，以获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。第二节疾病防治性研究设计的内容和方法一、立题临床干预试验立题的根本依据：（1）对欲研究的“处理措施”的作用原理、功用、效力等有一个切实的基本估计。（2）对于所研究疾病在接受该处理措施后其结局所受的影响（预防发病、治愈缓解、改善预后等）有较正确的估计。立题要有科学性、创新性、可行性。这里所指的防治措施包括了可以增进健康的所有干预措施。总体上可分为以4类：(根据作用效应进行分类)(1)特异免疫、预防发病主要是免疫苗效果的研究，另外有些病因明确、单一的慢性病也可预防。(2)根治疾病、治愈患者主要针对一些急性病，如手术切除治疗阑尾炎、抗生素治疗感染性疾病。(3)缓解症状、防止恶化主要针对一些难以治愈的慢性病，如降糖药对于糖尿病，降压药对于高血压病等。(4)改善预后、延长寿命如脑血管意外后期的康复治疗措施。三、研究对象的选择同一种疾病其病程长短、病情轻重、临床分型、是否伴有并发症等的不同将直接影响防治措施的效果，所以在选择研究对象时：1、首先要制订诊断标准（diagnosisstandard）尽量采用WHO所建议的国际通用标准。另外诊断疾病所采用的检验方法和仪器型别都应符合统一诊断标准的规定。（2）制订纳入标准（conclusionstandard）纳入标准的要点是从复杂的研究群体中，选择临床特点相对单一的对象进行研究。如：LieKI等进行利多卡因预防心肌梗死后心室颤动的临床试验，进入试验病人条件除符合心肌梗死诊断标准外，规定：A.症状发作后6小时内；B.70岁以下两条纳入标准。（3）制订排除标准（exclusionstandard）在纳入标准的基础上再加入排除标准，能更好地控制非研究因素的干扰。如研究者规定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室传导阻滞、持续心动过缓等为排除标准。但要注意的是严格的纳入或拔除标准虽然提高了可比性，但失去了整体的代表性，可能会影响到结果的外推。选择研究对象应注意的问题：a.选择的对象应是对干预措施能产生反应的人群如某疫苗的预防效果评价时，应选择某病的易感人群为研究对象。b.选择症状发作频繁者为研究对象如平喘解痉药物的疗效试验，最好选择近期频繁发作支气管哮喘的患者为研究对象。c.选择干预对其无害的人群为研究对象如在新药临床试验中，往往将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。d.选择能将实验坚持到底者为研究对象如一种新药治疗脑出血后肢体瘫痪的临床试验研究，常将伴有严重肝、肾疾病者或伴有癌症的患者除外。e.选择依从性好的对象所谓依从性是指研究对象能服从设计安排并密切配合列底的可能性。四、估计样本量大小干预试验中影响样本大小的主要因素：①干预措施本身效力的大小即观察组与对照组出现的结果差异的大小。②第I型(α)错误出现的概率α越小，要求的量著性水平越高，则所需样本量越大，常定为0.05或0.01。③第II型(β)错误出现的概率β越小，把握度越高，则所需样本量越大，一般常将β定为0.20；0.10；0.05。④单侧检验或双侧检验。⑤研究对象分组数量分组越多，则样本量则大。22)21(])21(2)11(1)1(2[PPPpPPuPPuNa式中：P1：对照组发生率；P2：试验组发生率；P=（P1+P2）/2；样本量的计算要注意：①以上计算的N是一组人群的大小，如果两组人数相等，则全部实验所需要的样本量为2N；②实验中α和β值一般由研究者根据需要确定，如要使样本大一些以保证结果的可靠性，则可将其数值定得更小；③要考虑失访对结果的影响，最好在计算的样本量基础上增加10~15%作为实际的样本量。五、效果衡量的指标及终点的选择原则：能最大限度地反应处理措施的效应。（1）选与处理因素有特异相关性的指标如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。（2）选用客观性强的硬指标不选以主观感觉为主的软指标。（3）选用灵敏度高的指标如某药治疗缺铁性贫血，指标：a(症状)、b(体征)、c(Hb)、d(血清铁蛋白含量)a、b、c只有在缺铁较明显时才能出现变化，而d则灵敏。（4）选用精确性强的指标，即重复性好的指标。分类：(1)定性——计数常两者结合(2)定量——计量常用指标：（1）防：保护率、效果指数。（2）治：治愈率、有效率、N年生存率、病死率。第三节疾病防治研究常用的设计方案随机对照试验一、概述随机对照试验(randomizedcontroltrial,RCT)属一级设计方案。用随机分配的方法将符合要求的研究对象(eligiblesubject)分别分配到试验组或对照组，然后采用相应的试验措施(试验组给予处理因素，对照组给予安慰剂或其他已知效应的措施)。在一致条件下，同步进行随访观察二组的试验效应，通过客观的效应指标对结果进程测量与评价。结构模式图：研究对象随机分配实验组对照组追踪一段时间比较结局差异干预措施二、应用范围1、应用于临床治疗性或预防性的研究。如探讨某种新药或新疗法与传统疗法或安慰剂比较是否提高对疾病治疗或预防效果，为正确选择防治决策提供科学依据。2、用于验证性的病因试验如对原发性高血压患者进行饮食干预、戒烟和适当体育锻炼对防止冠心病的效果；戒烟对防止肺癌的效果等。三、随机对照研究的特点（一）随机分组保证对比各组均衡可比，防止混杂偏倚。（二）研究者可以主动控制研究对象的条件根据研究需要规定若干纳入和排除条件，也可增强组间可比性。（三）试验对象的特点作为治疗的对象必是需要治疗的原发病例；作为预防的对象必是无病者。以保证结果的真实性。（四）试验的同步性，条件的一致性各组对象必须同步性地开展研究，且试验研究的条件和环境也应保持一致，而且是双盲实施。（五）试验观察期一致（六）前瞻性研究研究结果于适当效应期后才能获得。（七）研究效能高，验证性最强。偏倚干扰小，真实性和可靠性强，论证强度是最高的。四、试验设计模式基本模式（P.64，图6-1）符合研究要求且愿意接受试验的对象N试验组对照组随机效应期_+_+五、常用统计分析方法（一）病因-危险因素的因果关系分析：各种频率指标的比较，X2检验，危险度分析。（二）治疗性研究资料：1、计数资料：率的显著性X2检验。2、计量资料：t检验，方差分析。3、疗效与剂量、疗程关系则可做相关分析。4、慢性病的长期随访观察的效果可作趋势分析。5、多因素分析。其他形式的随机对照试验（一）半随机对照试验半随机对照试验（quasi-randomizedcontroltrial）设计模式同随机对照试验。区别在于研究对象的分组不是完全随机，而是按照半随机的方式。（如按照研究对象的生日或住院号的奇、偶数进行分组。（见P70图6-4）。可比性差，混杂偏倚可能性大，研究结果的可靠性差。（二）非等量随机对照试验（unequalrandomizationcontroltrial）临床试验中，尤其是采用标准对照时，为节约样本量，可以采用非等量样本量的方式。往往是试验组人数多于对照组，通常可按2:1或3:2的样本量比例。（三）组群随机对照试验组群随机对照（clusterrandomizedcontroltrial）是以一个家庭、一个小组甚至一个村镇作为随机对照试验的对象单位，进行随机分组。适用于一些干预性试验，如预防心血管病的饮食干预，一家人难以用不同的饮食。组群随机程度较个体随机差，故所需样本量要大于个体随机（1/2）。交叉试验一、概述属于一级设计方案，它是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后将处理措施互相交换，最后将结果进行对比分析的设计方法。要使同一患者接受二种措施或二种药物治疗，而后比较两者的结果，可采用交叉试验。本试验分二个阶段进行，何种处理在前可由研究者决定或随机确定。二阶段之间有一洗脱期，其长短视处理因素而定。若为药物至少需5个半衰期时间，以免发生前后干扰。二、应用范围主要适用于慢性病。如溃疡病，支气管哮喘，高血压等药物筛选。三、设计方案一般模式：NNeR四、结果分析由于本试验中的每个患者都接受了二种治疗，可采用配对2或配对t检验。甲组：方案A乙组：方案B治疗期DDDD洗脱期方案A方案BDDDD五、交叉试验优缺点（一）优点1.每个受试者都接受了二种处理，可减少一半样本量。2.患者自身前后比较，消除了个体差异，误差小。3.同体比较，无需分组分层，避免选择偏倚。4.可为同期对照。（二）缺点1.应用范围限于慢性病。2.洗脱期若需较长，影响病情。3.二阶段病情不一定完全一样。4.所需时间较长，可能影响依从性，造成退出、失访等。前—后对照研究（beforeafterstudy）一、概念前后对照研究（beforeafterstudy）属前瞻性（二级设计方案）研究，是将两种不同的措施或两种治疗方法，在前后两个阶段分别应用后，对其结果进行较。多用于治疗性研究，比较两种不同治疗方案的效果。DD二、设计类型（模式）（一）自身前—后对照1、模式：同一组受试对象在前、后两个不同阶段，暴露于不同条件下的结果或接受不同处理措施的效果进行比较。（适用于慢性复发性疾病；两个阶段的观察期必须相等）DDE合格病例第一种措施治疗时间结果（1）洗脱期第二种措施治疗时间结果（2）NeE2、资料整理格式：第一种措施第二种措施有效无效有效无效abcd3、统计分析计数资料：采用配对2。计量资料：采用配对t检验。（二）不同病例前—后对照研究1、设计模式：又称历史性对照研究。一般是以回顾性资料作为对照组，以现在开始的前瞻性资料作为试验组。（应用上不受病种限制，但可比性较差）N1E1N2E2DDDD以往治疗（前）现在治疗（后）2、资料整理格式：结果处理合计有效无效