2013-ASCO-BC靶向治疗新进展

2013-ASCO：乳腺癌靶向治疗研究进展分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K拉帕替尼依维莫司EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesis帕妥珠单抗PTENVEGFR贝伐单抗(撤市)VEGFpppppppp曲妥珠单抗CyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFRT-DM1CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CALGB40601：紫杉醇和曲妥珠单抗±拉帕替尼新辅助治疗HER2+乳腺癌III期研究临床及转化研究结果wT=紫杉醇q1w，H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.临床II-III期HER2+RwT+H+Lx16周wT+Hx16周wT+Lx16周手术建议：密集剂量AC→Hx34周组织学研究组织学研究•除T4外•主要终点：验证THL方案的乳腺pCR率是否比TH方案高20%•次要终点：乳腺+腋窝pCR，毒性，RFS，OS，biomarker研究CALGB40601：乳腺pCR100%80%60%40%20%0%56%46%37%THLTHTL(n=116)(n=118)(n=62)THLvs.TH:P=0.12THvs.TL:P=0.12pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：HR状态与乳腺pCR100%80%60%40%20%0%42%THL(69)TH(69)TL(35)HR+(n=173)HR-(n=123)39%31%77%55%37%THL(47)TH(49)TL(35)pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR70%60%50%40%30%0%52%THLTHTL总体(n=296)43%29%20%10%HR+(n=173)HR-(n=123)THLTHTLTHLTHTL42%38%29%66%51%30%pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601与其他研究比较：乳腺pCRN化疗HER2Rx持续时间pCRC40601117wPH1646%118wPHL56%NeoSPHERE107DH1229%107DHP46%*107无HP17%B-41176AC-wPH1653%165AC-wPHL62%NeoALTTO149wPH1830%152wPHL(化疗12例)51%**统计显著性AC=多柔比星/环磷酰胺；wP=紫杉醇q1w，D=多西他赛；H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼，P=帕妥珠单抗CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：不同治疗组不同固有亚型的pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.100%80%60%40%20%0%50%THL(6)TH(4)Basal-like(n=11)25%89%THL(19)TH(15)HER2-E(n=52)80%TH(18)56%40%THL(20)TH(25)LumA(n=51)32%35%THL(17)TH(12)LumB(n=35)25%pCRC40601研究结论在16周TH的基础上增加拉帕替尼没有达到预设显著提高pCR的主要终点-HR阴性人群的pCR率高于HR阳性人群对乳腺癌固有亚型进行的探索性分析显示：-HER2阳性乳腺癌在分子学上存在异质性-不同固有亚型对抗HER2药物的敏感程度不同，HER2富集型的pCR率最高CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件HERA试验(HERceptinAdjuvant)，是一个由由国际乳腺组织(BIG)实施进行的国际性多中心随机开放对照临床试验，比较HER2阳性早期乳腺癌患者在接受标准辅助/新辅助化疗或以上两种方法联合治疗后，使用曲妥珠单抗治疗1和2年与观察组的效果有效性结果表明，化疗后辅助曲妥珠单抗治疗1年与观察组相比，在DFS及OS终点指标均有获益安全性数据表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治疗的主要不良事件，大部分事件似乎可逆缺乏曲妥珠单抗辅助治疗对心脏功能长期影响的评价数据DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.背景:HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件小结1年(n=1682)2年(n=1673)观察(n=1744)心脏事件导致曲妥珠治疗中止5.2%9.4%心脏事件相关死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)严重充血性心力衰竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)确诊的LVEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)严重CHF恢复371.4%中位至CHF恢复时间9.7m确认LVEF降低的恢复381.2%87.5%中位至确认LVEF降低恢复时间6.3m8.3m1.美国纽约心脏病学会分级(NYHA)III或IV级；2.LVEF至少50%，且较基线射血分数至少下降10%，重复评估确诊3.连续两次评估LVEF50%；*观察组心脏事件仅记录了选择性交叉至曲妥珠单抗组前报告的心脏事件DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.HERA：不同组别的任何累积心脏事件发生概率036721080.000.050.100.15时间(月)概率观察(n=1744)曲妥珠单抗1年(n=1682)曲妥珠单抗2年(n=1673)DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.HERA：研究结论中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予曲妥珠单抗治疗后的心脏事件发生概率相对较低曲妥珠单抗治疗后患者的大多数心脏事件可逆对于心脏功能储备良好的患者，只要符合用药指证，应尽可能让患者接受曲妥珠单抗辅助治疗在曲妥珠单抗治疗期间，应监测心脏功能DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后曲妥珠单抗再治疗的疗效评估背景：抗HER2的靶向治疗已经显著改变了HER2+乳腺癌患者的预后曲妥珠单抗是HER2+EBC和MBC的标准治疗曲妥珠单抗的抗HER2再治疗是复发/转移性乳腺癌的治疗选择，但在日常临床实践中再次给予曲妥珠单抗的数据很有限本研究的主要目的是评估既往已经接受过(新)辅助抗HER2治疗的局部复发和/或转移性乳腺癌患者再次接受曲妥珠单抗治疗的疗效情况HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.研究方案初诊手术治疗原发肿瘤首次复发/远处转移的诊断随访曲妥珠单抗再次治疗(新)辅助抗HER2治疗患者入组病史随访记录治疗记录详细记录复治直至治疗中止、肿瘤进展，或最长1年记录最多4年的每6个月的随访信息，包括进一步姑息治疗HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.基线特征总数TT+CTT+HTT+CT+HT总数(n)174201042624中位年龄岁(范围)56.0(22-85)59.7(40-85)57.7(33-83)48.8(31-75)52.6(22-77)年龄65岁(%)27.6%30.0%30.8%26.9%12.5%激素受体状态(n)172191042524ER+和/或PR+(%)53.5%31.6%38.5%96%91.7%ER和PR阴性(%)46.5%68.4%61.5%4%8.3%HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.研究结果中位随访21.3个月再次给药后的中位PFS：10.1个月(N=141)-局部复发vs.转移性：23.7vs.8.3个月-内脏转移vs.无内脏转移：8.0vs.10.1个月-HR+vs.HR-：10.9vs.9.4个月HR+亚组的PFS-T单药：8.3个月-CT/HT+T：9.0个月-HT+T：13.1个月-CT+HT+T：17.6个月HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.T=曲妥珠单抗；CT=化疗；HT=内分泌治疗结论：研究证明在临床实践中，对于MBC和/或局部复发乳腺癌患者，继续使用曲妥珠单抗联合化疗、内分泌治疗或单药仍然有效曲妥珠单抗联合化疗(内分泌治疗)是再次治疗时最常用的方案(73.6%)-最常联合的化疗是：紫杉类40.6%长春瑞滨18.0%卡培他滨15.6%-局部复发乳腺癌患者再次曲妥珠单抗联合治疗后的预后最好(n=33)HR+患者接受化疗联合内分泌治疗和曲妥珠单抗时的PFS最长全组ORR达到37.4%*，仅局部晚期疾病患者的缓解率最高(45.5%)一线曲妥珠单抗联合紫杉类的关键性研究中，近期公布的数据表明，曲妥珠单抗再治疗的获益与本研究结果相似(总体PFS10.1个月)HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.*16.1%的患者缺少疗效评价数据HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后曲妥珠单抗再治疗的疗效评估HER2+MBC的二线治疗：曲妥珠单抗持续治疗还是拉帕替尼？－一项回顾性的数据研究背景：曲妥珠单抗一线治疗进展后的HER2+MBC可通过继续接受曲妥珠单抗或换用拉帕替尼来达到抑制HER2信号传导通路的作用自2010年1月起，两个药物都进入了以色列国家医保目录，然而二线治疗时持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼的疗效孰优孰劣尚未可知目的：对真实临床实践中持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼二线治疗HER2+MBC的疗效进行回顾性分析YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.基线特征二线治疗拉帕替尼(n=30)曲妥珠单抗(n=46)P值患者年龄(岁)60.83±13.1563.91±12.670.311Charlson’s合并疾病评分4.8±3.594.85±3.200.952目前IV期10(33.3%)22(47.8%)0.211全身治疗辅助曲妥珠单抗10(33.3%)6(13.0%)0.05内分泌治疗(任何疾病分期)9(30.0%)29(63.0%)0.01YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.OS&PFS拉帕替尼中位(95%CI)曲妥珠单抗中位(95%CI)Log-RankP未校正HR(95%CI)P值OS10.0±1.4(7.3-12.7)NR0.012.35(1.3-4.4)0.01PFS5.0±0.8(3.5-6.5)7.0±1.4(4.2-9.8)0.0991.5(0.9-2.5)0.1190.00.20.41.003660841080.60.8时间(月)OS曲妥珠单抗拉帕替尼HR(95%CI)=1.402(0.68-2.88);P=0.357YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.本回顾性分析中期结果提示进展后持续曲妥珠单抗或换用拉帕替尼二线治疗HER2+MBC的PFS与OS无统计学显著性差异，但曲妥珠单抗的生存有获益趋势，需要继续随访CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的