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抗真菌诊治指南介绍•指南的起源、定义和制定方法•循证医学的定义•循证医学证据—IDSA(美国感染性疾病协会)临床指南推荐分级系统•抗真菌治疗主要权威指南介绍2008IDSA曲霉病指南2009IDSA念珠菌病指南2010IDSA隐球菌病指南目录•一本教科书通常会包含疾病的诊治方法,但教科书的作者一般只有一位或少数几位,其中的诊断治疗建议往往源于阅读文献和个人临床经验的结合。•由于每个人的经历、信仰和思维方式等的不同,个人经验常带有特定的个人色彩,所以此类治疗建议可能会因此而存在一定的偏见。正是为了避免这种个人偏见对诊断治疗建议的影响,以众多医学专家的共识意见和循证医学证据为基础的指南才应运而生。指南的起源Field和Lohr1990年的定义：“指南是为辅助医务工作者和患者就一种临床问题作出恰当决定而根据目前能够得到的最好证据做出的系统性阐述。”在指南的发展过程中,引入了“循证证据”这一概念即对现有文献进行系统回顾,在对现有证据进行谨慎和正确的分析后,为临床提供治疗建议。指南的定义指南的意义遵从不断更新的临床指南，医生在临床实践中可做到:1)提高医疗水平2)提供标准的医疗照顾,减少临床决策中的变异性3)及时将最好的研究证据转化为临床实践4)有助于发现临床诊治手段中的不足和需要改进之处5)减少医疗中的浪费6)及时终止效果甚微或甚至有害的诊治方法指南的制定方法•全过程指南制定方法:收集证据并对原始数据进行系统评价写出技术报告或综述,在此基础上提出各种建议,即常见到的对证据和推荐强度进行评价定级的指南。•次生指南制定方法:主要参考既往制定过的循证指南,综合考虑这些指南的证据基础和最新发表的试验数据,然后经众多的专家讨论形成建议。指南的制定常规•指南的制定通常由某个领域的权威行业学会或卫生管理部门发起•该领域的顶尖专家组成起草委员会•指南的制定是基于充分可靠的循证医学证据•指南需要时时更新–疾病在变化，病原在变化，不断有新的药物、新的疗法出现，新的证据发布指南的人群适用性•指南分为国际性指南、地区指南和国家指南•各个国家和地区可根据本国国情,制定针对性和实用性更强的指南•评价一个国家或地区指南时，也需要考虑该指南的制定是否代表该地区的实际情况，是否遵循指南制定的科学方法和原则，是否有科学性，实用性，代表性和公正性什么是循证医学•循证医学(Evidence-BasedMedicine)即遵循证据的医学，就是以现有最好的临床研究结果为依据，制定诊断和治疗方案。•循证医学的核心思想是：任何医疗决策的确定都应基于客观的临床科学研究依据。•循证医学是当代医学发展的主流循证医学和传统医学的差异传统医学•基于经验和直觉•强调医学知识•依赖教科书和专家意见•非系统的信息来源循证医学•根据科学研究依据•随机临床试验•强调临床证据•系统分析文献2008年IDSA曲霉病指南IDSA:InfectiousDiseasesSocietyofAmerica美国感染疾病学会IDSA新曲霉病指南公布•IDSA（美国感染疾病学会）于2008年1月公布2008年版的曲霉病实用治疗指南，总结微生物学、流行病学、诊断根据循证医学对不同的曲霉病推荐治疗药物引入多种新抗真菌药物推荐伏立康唑作为治疗侵袭性肺曲霉病及其它多种侵袭性曲霉病的首选用药目录•曲霉病的诊断•伏立康唑在指南中的地位•关于伏立康唑的信息•肺曲霉病的治疗•中枢神经系统曲霉病的治疗•发热伴粒细胞减少患者的经验性治疗•抢先治疗曲霉病的诊断(1)•欧洲和美国的真菌病研究组织（EORTC-IFICC&NIAID/MSG）将侵袭性真菌病的诊断分为三级：确诊、临床诊断、拟诊BenDePauw,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–21曲霉病的诊断(2)•诊断方法–细胞/病理学检查/标本培养–血培养阳性率低–可经支气管肺泡灌洗术，经皮细针穿刺肺活检或可视胸腔镜活检；–直接镜检和/或曲霉菌属培养，见特征性角状、有隔膜的分枝菌丝可以诊断-------但假阴性高，阴性结果不能排除曲霉病的诊断–CT检查：晕轮征和新月征可早期提示侵袭性肺曲霉病（但其它侵犯血管的丝状真菌感染也可表现为“晕轮”，如根霉菌、毛霉菌、镰刀菌、足放线病菌）。–GM（半乳甘露聚糖）：是有用的非培养性诊断标志物。可以查血清、脑脊液和支气管肺泡灌洗液。连续性治疗监测尚处研究中。–(1→3)β-D-葡聚糖检测（G试验），可以监测念珠菌和曲霉菌感染。对曲霉并非特异，注意排除假阳性。–PCR：扩增曲霉菌特异性真菌基因，有前景，但未标准化–抗真菌药敏试验，目前尚无针对丝状真菌的抗真菌药物药敏折点。--结合血清GM抗原测定和早期CT检查肺浸润有助于提高诊断并开始早期治疗--结合非培养诊断方法(如：PCR和GM，GM和(1→3)β-D-葡聚糖检测)是提高整体诊断价值的很重要的方向伏立康唑在指南中的地位•IDSA指南推荐伏立康唑作为治疗侵袭性肺曲霉病的唯一的初始治疗药物，•伏立康唑也是大部分侵袭性曲霉病的一线推荐治疗：–侵袭性窦曲霉病、气管支气管曲霉病、CNS曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病、曲霉性骨髓炎和脓毒关节炎、皮肤曲霉病、曲霉性腹膜炎和曲霉性心内膜炎、心包炎和心肌炎，经验性和抢先性抗真菌治疗、慢性空洞性肺曲霉病，伏立康唑也被推荐为以下疾病的替代治疗：过敏性支气管肺曲霉病、曲霉球（首选治疗为不治疗或外科切除）关于伏立康唑的信息–在美国，伏立康唑和两性霉素B脱氧胆酸盐是FDA唯一获批的侵袭性曲霉病初始用药。–伏立康唑在哺乳动物组织中广泛分布–由于儿童患者的代谢清除速度较快，因而需要更高的剂量，欧洲药品局推荐的儿童维持剂量为7mg/kg，每日2次。–IDSA对于伏立康唑的推荐是基于迄今为止最大规模的侵袭性曲霉病的随机对照临床试验，该试验证明了伏立康唑对传统治疗两性霉素B的优越性；–推荐伏立康唑为侵袭性肺曲霉病的唯一初始治疗，侵袭性肺曲霉病是发生率最高的侵袭性曲霉病，如不能及时充分治疗，具有很高的侵袭性和播散性；–指南强调了高危侵袭性曲霉病患者早期诊断的必要性，并且强调了高度怀疑IA患者早期开始抗真菌治疗的重要性；–伏立康唑的高生物利用度有利于长期治疗侵袭性肺曲霉病的治疗治疗的时机和初始药物选择–治疗的时机：在高度怀疑侵袭性曲霉的患者病，在进行诊断评估的同时，应尽早开始抗真菌治疗（AI）；–初始抗真菌治疗药物选择：•绝大多数侵袭性曲霉病的患者首选伏立康唑（6mg/kgq12hIV第一天，继之4mg/kgq12hIV；口服200mgq12h）治疗（AI）；口服治疗的最大剂量可以根据4mg/kg的剂量换算成合适剂量的整片药片(B-111)；严重病人推荐使用静脉剂型(A-III)；•L-AMB（两性霉素B脂质体）可作为部分病人的替代选择(AI）；–土曲霉引起的感染必须由伏立康唑作为初始治疗而不能选用两性霉素B(A-II)。已有伊曲康唑难治性烟曲霉的报道。其它曲霉菌种也可能对AMB耐药。补救性真菌药物的选择•可以选择的药物包括两性霉素B脂质剂型(A-II)，泊沙康唑（B-II），伊曲康唑（B-II），卡泊芬净（B-II），或米卡芬净（B-II）；•由于缺少有力的循证医学证据，初始治疗时不常规推荐联合治疗(B-II)。但是在补救性治疗中，可以在现有治疗基础上加其他的抗真菌药物，也可以选用初始治疗方案中未用过的药物联合治疗(B-III)；•伏立康唑无效或不耐受，两性霉素B可作为替代治疗。疗程和长期治疗•侵袭性肺曲霉病的疗程尚不确定，一般建议至少治疗6-12周；对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病变缓解。•病情稳定的患者可使用伏立康唑口服剂型长期治疗•侵袭性曲霉病治疗成功重新开始接受免疫抑制治疗的患者，继续抗真菌治疗能够阻止感染复发（A-III）。•对慢性免疫抑制状态的患者，在免疫抑制期间持续予抗真菌治疗可预防隐匿的残留感染灶复发治疗监测和合并治疗•症状、体征、放射学（通常为定期CT）。肺部浸润在治疗的最初7-10天可能扩大，尤其是在粒细胞恢复的患者。•合并中性粒细胞减少的侵袭性曲霉病的高危患者，合用粒细胞集落刺激因子或粒巨细胞集落刺激因子对于治疗有益(B-III)。•皮质激素停用或减量对于有效治疗侵袭性曲霉病非常关键(A-III)。•成功治疗的关键在于免疫抑制状态的逆转或中性粒细胞的恢复CNS曲霉病的治疗•曲霉菌播散至CNS是侵袭性曲霉病的一项灾难性并发症，既往病死率超过90%。最常来自肺部病灶的血源性播散或副鼻窦感染的直接蔓延。对该病的早期识别和治疗可阻止神经功能损伤。•诊断通常是推断性的，根据其它部位的侵袭性曲霉病灶及相应的中枢神经系统症状，CSF的半乳甘露聚糖抗原检查可提高诊断的可靠性。•伏立康唑是全身性性治疗CNS曲霉病的首选药物(A-II)。伊曲康唑、泊沙康唑或两性霉素B脂质剂型可作为伏立康唑不能耐受或治疗后复发患者的治疗(B-III)。•尽避免使用皮质类固醇。•不建议进行鞘内注射抗真菌药物治疗，推荐采用高剂量的全身性抗真菌治疗以达到较高的药物组织浓度。发热的粒细胞减少患者经验治疗•已接受广谱抗细菌治疗但持续发热的中性粒细胞减少病人的经验性抗真菌治疗–已接受广谱抗细菌治疗但持续发热的中性粒细胞减少的高危病人的经验性抗真菌治疗，推荐两性霉素B及其脂质剂型,伊曲康唑，伏立康唑或卡泊芬净作为经验性抗真菌治疗(A-I)。–经验性抗真菌治疗不推荐作为中性粒细胞减少持续时间预计较短（低于10天）的治疗，除非有其他侵袭性曲霉病的指征存在(B-III)。抢先治疗•抢先性抗真菌治疗–抢先性抗真菌治疗是经验性抗真菌治疗的一种逻辑延伸，该策略更为广泛地应用血清半乳甘露聚糖检测和影像学监测。总结•2008版IDSA曲霉病实用治疗指南–充分强调伏立康唑在曲霉病治疗中的重要作用–降低传统两性霉素B的地位，–强调早期诊断早期治疗的概念–曲霉病的诊断和治疗，仍有尚未解决的问题，仍需进一步研究。IDSA2009念珠菌病治疗指南简介IDSA:InfectiousDiseasesSocietyofAmerica,美国感染疾病协会IDSA新念珠菌病指南公布IDSA（美国感染疾病学会）于2009年1月29日正式发表了2009年版念珠菌病实用治疗指南*•总结微生物学、流行病学、诊断•根据循证医学对不同的念珠菌病推荐治疗药物*出处Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35全文下载网址常用抗真菌药体外抗念珠菌活性念珠菌种类氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSStoR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRSS：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感R：resistant耐药；S-DD：susceptibledose-dependent剂量依赖性敏感；氟康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位1.侵袭性念珠菌病预防治疗的首选药物2.非中性粒细胞减少念珠菌血症的一线选择*3.非中性粒细胞减少念珠菌病经验性抗真菌治疗的一线选择*4.慢性播散性念珠菌病病情稳定者的一线选择5.泌尿系统念珠菌病的首选药物6.骨关节念珠菌感染、念珠菌性眼内炎、心包炎、心肌炎、化脓性血栓性静脉炎的一线选择7.皮肤粘膜念珠菌病的一线选择8.新生儿念珠菌病的一线选择9.两性霉素B或