疼痛及其药物治疗

教学目标掌握吗啡、芬太尼的临床应用、临床常用剂型掌握癌症疼痛治疗的三阶梯止痛原则及代表药物熟悉对乙酰氨基酚的作用机理、临床应用、不良反应。熟悉吗啡的典型不良反应及防治。了解辅助镇痛药物疼痛的定义及对机体的意义疼痛的定义疼痛是一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受，疼痛经常是主观的。伴随或有潜在的组织损伤。每个人在生命的早期通过损伤学会表达疼痛的确切词汇。1979国际疼痛协会（IASP）“总疼痛”的概念总疼痛抑郁丢失了工作、收入失去了在家庭中的作用失眠和慢性疲乏无依无靠的感觉躯体的外伤，手术、癌痛神经受损忧虑担忧家庭和资金惧怕死亡愤怒诊断延误寡言的医生治疗失败不来探视的朋友们疼痛：第五生命体征现认为疼痛是一种生命体征：同呼吸、脉搏、心率、血压一样，具有重要的生物学意义是病人身心健康和生活质量的指标，应有效缓解疼痛疼痛的定义及对机体的意义疼痛对机体的意义保护机体疼痛使人感到危险，肢体出现逃避反射出汗，血压升高，心率加快，代谢增强调动防御机制，保护机体疼痛的定义及对机体的意义就医警示50％病人因疼痛而就诊疼痛的定义及对机体的意义持续性疼痛令人不安，焦虑，身体状况恶化。无可奈何时，甚至自杀来寻求解脱。疼痛对生存质量的影响生理功能减退力量和耐力降低恶心，食欲差睡眠不好或失眠社会社会活动减少性功能和情感减低外貌改变增加护理人员负担心理消遣娱乐受限焦虑恐惧加重抑郁个人苦恼不能集中精神过度考虑身体的疼痛疼痛的定义及对机体的意义要求解决疼痛是患者的权利；解决疼痛的是医生、社会的责任疼痛的分类（不同分类方法）：急性疼痛：3个月内(外伤、术后疼痛)慢性疼痛：3个月以上恶性疾病相关的疼痛（慢性恶性疼痛）各种晚期肿瘤疼痛慢性非恶性疼痛神经病理性疼痛、关节组织疼痛疼痛发生的机制4个基本过程：①传导②传递③调节④感知疼痛的发生机制有害刺激局部组织损伤疼痛感受器疼痛中枢疼痛的分级(评估)1.0-10数字分级法2.面部表情评估法疼痛分级法0-10数字分级法（NRS）0~4为轻度，5~6为中度，7~10为重度012345678910无痛极痛疼痛分级法0123456Wong-Baker面部表情评估法（TheModifiedWong—BakerFacesScale）直观真实，没有文化背景的要求，常用于小儿、及表达困难者，疼痛治疗的基本原则明确诊断，区分急性疼痛、慢性疼痛，确定疼痛的原因药物是对症治疗，不能去除病因通常采用综合治疗方法：心理治疗、物理治疗与药物治疗相结合疼痛的治疗药物治疗介入治疗心理治疗药物治疗非甾体抗炎药Non-steroidalanti-inflammatorydrug（NSAIDs）阿片类（麻醉）镇痛药（Narcoticanalgesic）辅助镇痛用药非甾体抗炎药Non-steroidalanti-inflammatorydrug（NSAIDs）非甾体抗炎药概述药物发展简史1952年保泰松应用于临床，国际上首次提出非甾体抗炎药(NSAIDs)的概念1971年证实NSAIDs的共同作用机制是通过抑制环氧化酶(COX),减少或阻断前列腺素的合成(PGs)，实现其抗炎作用1898年阿司匹林问世－第一个非甾体抗炎药非甾体抗炎药的分类(化学结构)水杨酸类阿司匹林乙酸类吲哚美辛(消炎痛)双氯芬酸(扶他林)乙酰苯胺类对乙酰氨基酚丙酸类布洛芬(芬必得)、萘普生烷酮类(非酸性)萘丁美酮昔康类美洛西康、吡罗昔康昔布类塞来昔布、罗非昔布环氧合酶的生理、病理功能COX-1(功能酶)COX-2（诱导酶）花生四烯酸抑制诱导生成多种前列腺素(PG)炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板NSAIDs环氧化酶(COX)花生四烯酸血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能COX-1COX-2药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用抑制血小板凝集1.解热作用治疗剂量下，可使升高的体温降低，对正常体温不发挥作用2.镇痛作用镇痛作用为中等有效镇痛范围头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经轻、中度的癌痛(联合阿片类)无效镇痛范围：内脏平滑肌绞痛、严重创伤性剧痛不产生欣快感，无成瘾性存在剂量封顶效应，不宜盲目增加剂量3.抗炎作用抗炎机理：与镇痛机理类似NSAIDs通过抑制COX2从而抑制前列腺素等物质的生成，实现抗炎抗风湿作用。4.抑制血小板凝集与抑制血栓素A2(TAX2)的合成与释放有关NSAIDs不良反应NSAIDs是临床使用最广泛的一类药物全球3400万人/天使用NSAIDs。据统计，NSAIDs使用者胃肠道出血比例较不使用者高5倍。NSAIDs不良反应胃肠道损伤对心血管系统的影响对肝、肾脏的损害对血液系统的影响过敏反应神经系统1.胃肠道损伤－重点表现：上腹疼痛、恶心、消化不良食管炎、十二指肠糜烂、溃疡、胃肠穿孔及出血各种给药途径均可增加胃肠道损伤风险易感者：消化溃疡史、高龄、合用皮质激素、联用多种NSAIDs环氧化酶(COX2)选择性抑制剂COX1COX2正常的组织表达炎症刺激物诱导产生由其诱导产生的PGs参与正常的生理活动，对维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。由其诱导产生的PGs参与炎症反应，增强缓激肽的致炎作用，增强炎症反应和组织损伤。环氧化酶COX2的选择性IC50：抑制50％的环氧化酶活性所需药物的浓度IC50的值越小，药物抑制酶的能力越强，即药物的选择性越强IC50COX2/IC50COX1的比值NSAIDs对COX的选择性的表述方法用IC50COX2/IC50COX1的比值比值越小，对COX2的选择性越强，其胃肠道不良反应越小A药:IC50COX2/IC50COX1＝0.001/0.01＝0.1B药:IC50COX2/IC50COX1＝0.1/0.001＝10依据对COX1和COX2的选择性进行分类类别代表药物IC50COX2/IC50COX1的比值选择性COX-1抑制剂阿司匹林173非选择性COX抑制剂吲哚美辛60布洛芬15选择性COX-2抑制剂美洛昔康0.1～0.01萘丁美酮特异性COX-2抑制剂塞来昔布0.01～0.001罗非昔布对正常的胃肠道系统而言，药物对COX2的选择性越强，安全性越好。如：塞来昔布双氯芬酸2.对心血管系统的影响表现：水肿、高血压、心梗、脑卒中选择性和非选择性COX抑制剂都存在心血管风险2004.9(merck)罗非昔布从市场撤出2005-04-07FDA发表声明！严重心血管不良事件增加(水肿、高血压、急性心梗、脑卒中等)，可能是NSAIDs(阿司匹林除外)的一种“类效应”3.对肝肾的影响肝：转氨酶升高肝细胞坏死。长期大量服用对乙酰氨基酚，代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI)致肝损害肾：急性肾衰、肾病综合征、急性间质性肾炎、肾小球肾炎4.对血液系统的影响常见：粒细胞减少和再生障碍性贫血。一般发生率不高5.过敏反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏阿司匹林：急性哮喘发作，可致死询问既往过敏史NSAIDs不良反应的防治严格掌握NSAIDs的适应症，防治滥用。剂量个体化，小剂量开始，短期应用。不主张联用1.掌握适应症，合理应用NSAIDs不良反应的防治考虑危险因素：消化道溃疡病饮酒、吸烟、使用皮质激素和华法令孕妇、儿童及年龄60合并有心血管、肾、高血压、肝病等慢性疾病NSAIDs不良反应的防治2.监测副反应定期检查大便潜血及血常规，治疗前及治疗期间检查肾功能，忌烟酒，少服酸性饮料及咖啡NSAIDs不良反应的防治3.联合用药加用胃粘膜保护剂：奥美拉唑、雷尼替丁NSAIDs药物分述阿司匹林对乙酰氨基酚布洛芬双氯芬酸塞来昔布一、阿司匹林：乙酰水杨酸acetylsalicylicacid唯一的特异性COX1抑制剂小剂量(0.3g/d)抗血小板凝集作用大剂量用于解热镇痛一、阿司匹林：乙酰水杨酸注意：过敏反应：哮喘患者禁用大剂量长期应用增加出血倾向解热镇痛：成人：300～600mg.3次/日或必要时预防血栓和心肌梗塞：25～250mg/次/日二、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)－重点适用于轻、中度的疼痛：头痛、关节肌肉痛、牙痛、痛经、创伤或术后疼痛、癌痛现已被多个疼痛指南列为慢性疼痛、癌痛、骨关节痛、类风湿关节炎的一线药物主要优点：高度耐受性，低全身副作用，与其他药物合用，不易发生不良反应老人与儿童适用(3岁以下慎用)二、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)药动学：肝脏代谢，代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)可导致肝损害。剂量：1.成人500mg～1000mg/次,3～4次/天2.推荐2g/日，最大剂量不超过4g/日3.治疗发烧不超过3天，止痛不宜超过10天4.12岁以下儿童服用此类药物时，应按照年龄或体重精确计算每次的服用剂量10―15毫克/公斤，5次/天二、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)（1）在长期饮酒或应用其他肝酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类或抗惊厥药的患者，长期使用本品时，更有发生肝脏毒性的危险。（2）本品与氯霉素合用，可延长后者的半衰期，增强其毒性。通用名称成分商品名对乙酰氨基酚缓释片对乙酰氨基酚0.65g泰诺林复方对乙酰氨基酚片对乙酰氨基酚0.126g,乙酰水杨酸0.23g咖啡因30mg散利痛氨酚伪麻美芬片乙酰氨基酚325毫克盐酸伪麻黄碱30毫克氢溴酸右美沙芬15毫克白加黑氨酚羟考酮氨酚325mg羟考酮5mg泰勒宁氨酚待因片氨酚500mg磷酸可待因8.4mg安度芬对乙酰氨基酚复方制剂警惕药物过量！！！大部分人不了解不良反应－很可怕2007年美国密歇根州医科大学调查104位患者，其中绝大部分人在过去6个月中都曾用过含对乙酰氨基酚的药物，但是没有一位能说出最大服用剂量；超过60%的受访者表示，从没有人向他们讲过最大剂量和不良反应；仅43%的人知道服用过量会引起肝损害。警惕药物过量！！！乙酰氨基酚又称扑热息痛，历史悠久的解热镇痛药，如今在很多止疼药、退烧药、感冒药中都含有其中大部分为非处方药，许多人认为这是一类很安全的药物散利痛百服咛必理通泰诺感康速感宁维C银翘片999感冒冲剂速效伤风胶囊新速效感冒片小儿速效感冒冲剂感冒灵抗感灵白加黑康必得海王银得菲不良反应救治肝损害早期使用N－乙酰半胱氨酸灌注治疗肾脏毒性与代谢物非那西丁有关，但极少发生，肾功能不全可用药。三、双氯芬酸：Diclofenac扶他林镇痛作用较阿司匹林强20～50倍关节滑液中浓度高于血浆浓度，可维持12h。适应症：肌肉、关节扭伤拉伤，滑膜炎、肌腱及腱鞘炎腰背部疼痛，软组织损伤。术后疼痛剂型肠溶片缓释片：25mg肠溶颗粒和50mg缓释颗粒血药浓度稳定，每日服药1次软膏剂：扶他林乳膏剂四、美洛昔康(莫比可)选择性COX2抑制剂半衰期长25h，一日一次给药适应症：类风湿关节炎、骨关节炎(疼痛、退性行病变)的对症治疗禁忌症：消化性溃疡、15岁青少年片剂、乳胶剂塞来昔布(西乐葆)特异性COX2抑制剂半衰期：8~12h可透过血-脑屏障，肝代谢禁用于磺胺过敏者抗酸剂降低本品吸收用量：骨关节炎：200mg一日一次类风湿关节炎：100～200mg，一日2次常用的NSAIDs药物药物半衰期(h)每次剂量次/日阿司匹林2-30.3～0.6g3次或必要时双氯芬酸钠225～50mg2～3布洛芬缓释胶囊100.3～0.6g2次对乙酰氨基酚1～30.5～0.6g每日4次萘丁美酮240.1g1美洛昔康207.5～15mg1塞来昔布11100～200mg1～2阿片类镇痛药(麻醉性镇痛药)Narcoticanalgesic罂粟花叶令人赏心悦目，而且其果浆具有麻醉、提神、止泻、辟瘴的医疗效用。在罂粟果浆未成熟时，将它的外壳割破，采集乳汁晒干，制成膏状药物而成鸦片。阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药临床应用：中重度疼痛:严重创伤、术后疼痛、癌痛等阿片类药物的分类阿片受体激动剂吗啡、哌替啶、芬太尼激动-拮抗