APL

同济医学院附属同济医院血液内科周剑峰APL治疗的若干问题※化疗可治愈※国内外有经验的血液中心，APL5年EFS可达80%以上※凝血功能障碍、治疗相关毒性等突出,治疗早期死亡率高※整个病程规范治疗重要(存在治疗不足和治疗过度二种倾向)※若干治疗问题看法不一,APL病人预后取决于是否选对医生急性早幼粒细胞白血病(APL)徐X，女，36岁，工人，因“口腔出血1周，加重伴血尿、眼眶淤血2天”于2008年2月11日晚7点急诊入院。患者于入院前1周无明显诱因出现口腔出血，刷牙后明显，量偏多，但可自行停止，未就诊。其后渐出现舌唇血疱，破溃后出血明显。2天前解淡红色小便，无腰痛、尿频、尿急、尿痛等伴随症状。揉眼睛后出现眼眶淤血肿胀。遂来我院就诊，以“全身多处出血原因待查”收入院。T37.8℃HR82bpmBP124/74mmHgR20次/分患者神志清楚，皮肤、巩膜无黄染，左眼眶可见大片淤斑，唇舌可见多处血疱，部分已结痂。浅表淋巴结不大。胸骨压痛(+),心肺检查未见明显异常。腹平软，全腹无压痛、反跳痛。肝、脾肋下未及。双下肢无水肿。入院当天门诊资料(2月11日)血常规WBC32.31×109/L，幼稚细胞52%，HB101g/L，PLT23×109/L。尿常规WBC2+，RBC3+，PRO3+血纤维蛋白原（FIB）1.35g/L急诊入院后初步诊断考虑APL问题夜间入院后如何处理？是否用ATRA?剂量?是否用肝素?剂量?当晚处理告病危急查血常规WBC62.78×109/L，幼稚细胞75%，RBC2.95×1012/LHB96g/L，PLT32×109/L。凝血常规：PT17.1SFIB1.59g/LAPTT27STT21.4S立即予全反式维甲酸40mg口服，输血小板1人份，新鲜冰冻血浆200ml一旦骨髓细胞学怀疑APL，应视为血液科急诊，不等检验结果立即予以以下处理：（1）血小板输注，使血小板维持在3050109/L,新鲜冰冻血浆输注，使纤维蛋白原在1.5g/L以上，直至实验室和临床凝血症象得到有效控制（2）避免使用肝素类抗凝药物（3）立即开始维甲酸治疗，25mg/M2分成23次口服，其主要目的不但在于诱导分化治疗，早期使用5天左右可明显改善凝血异常（4）诊断APL必须经染色体和融合基因检测，证实存在分子标记PML/RAR，如PML/RAR阴性，不能诊断为APL怀疑APL病人入院后紧急处理问题1.APL出血处理中肝素的使用问题?2.早期应用ATRA的意义?3.ATRA的剂量?次日结果回报骨髓细胞学检查：骨髓增生极度活跃。粒系统异常增生占97.6%，其中早幼粒细胞为主占84%，胞体大小不等，大多数胞浆中充满细小的紫红色颗粒，核型凹陷、扭曲、折叠等不规则，核染色质细，部分可见核仁。红系统受抑，淋巴细胞占2.4%。血小板少见，未找到巨核细胞。POX呈强阳性反应。外周血片中早幼粒细胞占81%。检测到PML/RARα融合基因转录本。染色体分析检测到染色体t（15；17）易位。（半月后）白细胞增长快，已达62.78×109/L，该如何应对？是否需要行白细胞清除术？是否化疗？此时化疗有无风险？化疗方案的选择？是否加用Ara-C?加用ATO？问题补充新鲜冰冻血浆（每日400–600ml）间断补充血小板使其保持在＞30×109/L口服全反式维甲酸20mgBid在此基础上于2月13日开始蒽环类药物化疗：米托蒽醌10mgd1，15mgd2-3处理白细胞变化01020304050607080901001102-112-122-132-142-152-162-172-182-192-202-212-222-232-242-252-262-272-28ATRA米托蒽醌PT(9-12)APTT(28-41)FIB(2-4.4)TT(12-17)INR(0.8-1.2)D-dimer(＜500ug/ml)FDP(＜5.0ug/ml)12/217.1271.5921.41.5113/215.624.21.4621.51.3914/213.625.11.6721.91.2415/214.124.61.4125.51.25582361.716/212.724.11.7621.11.17560059.917/211.923.72.0519.11.1118/212.524.72.36181.1620/213.127.35.0613.21.2022/212.125.44.7312.61.1325/212.524.54.6813.61.1627/213.727.45.9214.81.2528/214.826.15.4111.21.33365725.5凝血常规变化FIB变化012345672-122-132-142-152-162-172-182-192-202-212-222-232-242-252-262-272-28白细胞增长快，已达62.78×109/L，该如何应对？化疗是否需要行白细胞清除术？NO是否化疗？此时化疗有无风险？加强支持，一周左右化疗方案的选择？是否加用Ara-C?NCCN观点加用ATO？NO问题NCCN的建议:APL出现白细胞增高，不主张使用白细胞清除术.只有在对化疗药物治疗不敏感情况下或紧急情况下才考虑应用，复发和维甲酸治疗过程中出现白细胞增高的病例需要加强中枢白血病预防高白细胞的处理维甲酸+蒽环类（如柔红霉素，去甲氧柔红霉素，米托蒽醌等）药物的化疗方案，是APL治疗的标准治疗；是否合用Ara-C?取决于WBC1010109/L(不确定),WBC1010109/L(有益)特殊临床情况如年龄80岁、肾功能衰竭不能耐受蒽环类,考虑维甲酸和亚砷酸合用（高白风险大）PML/RAR以外，存在其他核型异常也不需改变标准治疗，其预后与单一PML/RAR核型病例预后一致亚砷酸是二线治疗方案，适用于标准方案达不到分子学缓解的病例诱导缓解治疗(NCCN的观点)M3治疗建议的诱导方案为维甲酸（25mg/M2）分成23次口服，直至CR或严重的维甲酸综合征停用，联合以下化疗中的一种蒽环类药物引起同等程度骨髓抑制的药物剂量：70mg/m2柔红霉素=60mg/m2阿霉素=12mg/m2米托蒽醌=12mg/m2去甲氧柔红霉素=80mg/m2表阿霉素=60mg/m2吡柔比星维甲酸+蒽环类药物剂量及用法患者于2月19日无明显诱因突发高热，T达39℃，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻等症，感胸闷，全身水肿，体重明显增加。测SaO298%，此时WBC22.97×109/L2月27日胸部CT示双肺肺纹理增粗增多，双侧胸膜增厚问题：突发高热的原因：感染或其他？患者无感染迹象，维甲酸综合征可能性大，立即予DEX10mgiv，DEX10mgbid（19/2）~DEX5mgbid（21/2）~（26/2）患者体温正常后逐渐停DEX维甲酸综合征维甲酸治疗过程中出现任何一项以下症状和体征，应怀疑维甲酸综合征，虽然高白细胞时容易发生，但在低白细胞时也可以发生，APL达到临床缓解后，维甲酸应用不会引起维甲酸综合征呼吸困难；不明原因发热；体重增加；外周水肿；不明原因高血压；充血性心衰；急性肾衰；肺部浸润；胸腔积液维甲酸综合征的治疗：地塞米松10mg/bid一直用至症状和体征消失,停用维甲酸指征为维甲酸综合征无法控制时或病人达到CR重要并发症3月28日复查骨穿：骨髓增生活跃。粒:红=1.7:1。分类中粒系统占计数52.4%，其中原始，早幼粒细胞占2.6%，中性粒细胞除分叶核偏低外其它各阶段细胞比例大致正常。红系统增生占30.4%，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞部分中心淡染区增大。淋巴细胞占13.2%。血小板散在，聚集均易见，易找到巨核细胞。问题1下一步治疗？2治疗终点？3ATRA是否长期服用？4骨髓移植或HD-Ara-C巩固？巩固治疗CR后至少2个疗程强化治疗(推荐3-4个)，维甲酸(每周期2周)+蒽环类检测PML/RAR不转阴,按复发病例治疗骨髓CR后的治疗Endpoint:PML/RAR转阴治疗举例低危病人（WBCcount10109/L，血小板40109/L）维甲酸（25mg/M2）分成23次口服，第115天，联用化疗，第一个疗程：5mg/m2去甲氧柔红霉素，第14天；第二个疗程：10mg/m2米托蒽醌，第15天；第三个疗程：12mg/m2去甲氧柔红霉素，第1天中危病人（WBCcount10109/L，血小板40109/L），高危（WBCcount10109/L，血小板40109/L）维甲酸（25mg/M2）分成23次口服，第115天，联用化疗，第一个疗程：7mg/m2去甲氧柔红霉素，第14天；第二个疗程：10mg/m2米托蒽醌，第15天；第三个疗程：12mg/m2去甲氧柔红霉素，第12天治疗举例问题1下一步治疗？2-3个化疗2治疗终点？PML/RAR转阴3ATRA是否长期服用？NO4骨髓移植或HD-Ara-C巩固？NO分子学CR后的维持治疗NCCN:ATRA+/-6-MP,MTX国内观点:ATRA-ATO-6MP交替日本协作组观点:观察Comments:高危分组,治疗是否充分,监测,特殊核型是决定因素检测PML/RAR转阴后转入维持治疗2年(每3个月监测,一个月内2次PCR阳性,视为复发)分子学CR维持治疗完成标准疗程强化治疗后，PML/RAR阴性病人进入维持治疗。维甲酸（25mg/M2）分成23次口服，第115天，每三个月重复，联合口服6-巯基嘌呤（乐疾宁）50mg/m2每天，甲氨蝶呤肌肉注射或口服15mg/m2每周一次，白细胞3.5109/L，6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤剂量减半，白细胞2.5109/L6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤暂时停用。维持治疗需要进行二年。ATO治疗，剂量0.15mg/kg,可用至60天或骨髓完全缓解,如分子学CR,自体移植或6个疗程ATO(25天ATO)巩固治疗分子学不CR:异基因骨髓移植或吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumabozogamicin）骨髓CR后不能达到分子学CR或复发病人的治疗国外经验提示，初诊时白细胞增高10109/L或维甲酸治疗中出现高白细胞反应者应注意脑膜白血病预防，其余病例脑膜白血病的预防不能过于积极。国内瑞金医院的经验全治疗过程一般为5至6次。脑膜白血病预防ATO治疗中的特殊并发症的处理QT间期延长的处理：EKG定期监测，维持血K+4.0MMOL/L,Mg0.82MMOL/L以上，如果病人心率60次/分，校正QT间期延长500mS，应暂停用ATO，充分补K,Mg。如病人心率60次/分，绝对QT间期延长500mS，应暂停用ATO。待QT间期延长460mS充分补K,Mg后，可以恢复ATO治疗。ATO特殊并发症小结APL可治愈性疾病治疗早期：ATRA及早应用，支持治疗非常重要，不用肝素ATRA的剂量问题ATRA诱导的高白处理慎用清除术，化疗可控注意RAS的处理化疗后融合基因转阴是转入维持治疗的指征维持治疗2年,定期复查融合基因