造血器官

一、造血器官血细胞的起源-中胚层的原始间叶细胞造血细胞造血器官(hematopoieticorgan)-能够生成并支持造血细胞分化、发育、成熟的组织器官造血(hematopoiesis)-造血器官生成各种血细胞的过程BloodislandsinYolksacLiver(Spleen&lymphnodes)*Developingbones-Redmarrow*Inadultmarrowdisease*,theseorgansmayagainbesitesofhematopoietictissue-ectopicmyeloidtissue*e.g.,myelofibrosis（一）胚胎期造血器官1.中胚叶造血期（卵黄囊造血）人胚第2周末开始~第9周止血岛血管壁造血干细胞血管生成–血岛卵黄囊中胚层成血管细胞血管内皮造血干细胞(HSC)发育中的血细胞2.肝造血期胚胎第6周~胚胎第7个月红细胞生成粒细胞生成骨髓、脾、胸腺、淋巴结造血（3）骨髓造血期红骨髓红系、粒系、巨核系、淋巴及单核细胞（二）出生后造血器官1.骨髓造血红骨髓黄骨髓骨髓-海绵样、胶状柔软的富于血管的造血组织-存在于长骨骨髓腔及各种骨骨松质的网眼中骨骼红骨髓位于•骨盆的扁骨•脊椎骨•头颅•肋骨和胸骨Macrophage血窦基质细胞脂肪细胞巨核细胞血小板红骨髓网状纤维432基质细胞11-4发育中的细胞内皮细胞MF血窦血小板红骨髓43211-4发育中的细胞造血细胞巨核细胞2.淋巴器官造血胸腺脾淋巴结3.髓外造血肝、脾、淋巴结胸腺、肾上腺、腹腔的脂肪、胃肠道二、造血微环境（HematopoieticMicroenvironment）造血器官实质细胞四周的支架细胞组织。骨髓基质细胞（Stromalcells）细胞外基质（Extracellularmatrix）**微血管系统、末梢神经、基质及其分泌的细胞因子（一）骨髓微血管系统营养血管动脉小动脉毛细血管营养、能量等物质交换；调控血细胞的释放；调节组织内酸碱度、PO2、PCO2（二）骨髓基质细胞及其分泌因子1.骨髓基质细胞成纤维细胞（Fibroblasts）内皮细胞（Endothelialcells）脂肪细胞（Fatcells）巨噬细胞（Macrophages）Macrophage血窦基质细胞脂肪细胞红骨髓网状纤维基质细胞内皮细胞基质组成巨噬细胞基质细胞胞浆细胞外基质-纤维结合蛋白（Fibronectin，Fn）-胶原（Collagens）-层粘连蛋白（Laminin，Ln）-弹性蛋白（Elastin）-蛋白多糖（Proteoglycans）2.骨髓基质细胞分泌的细胞因子GM-CSFIL干细胞因子（SCF）白血病抑制因子（LIF）转化生长因子β（TGF-β）造血干细胞和祖细胞“龛”*造血组织自身分化低的间叶细胞在获得适宜造血微环境的“龛”中可分化为造血干细胞或造血祖细胞三、造血干（祖）细胞（一）造血干细胞（HSC）全能干细胞(THSC)（胚胎干细胞,ESC）多能干细胞干细胞分化的细胞自我更新多向分化干细胞活化调节脾集落形成单位CFU-S正常小鼠骨骼和脾脏中的造血组织X线照射杀死所有的造血组织注射取自用染色体标志的幼鼠的造血细胞脾脏中重新出现造血岛,伴有标记过的细胞脾脏中重新出现造血岛,伴有标记过的细胞即供体细胞注射的细胞能在小鼠脾脏中重建一个集落称为脾集落形成单位COLONY-FORMINGUNIT-SPLEEN(CFU-S)脾集落生成细胞——多能干细胞（即造血干细胞）髓系干细胞（PSC）淋巴系干细胞（PLSC）造血干细胞特征性-占骨髓细胞的1%~2%-一些存在于外周血中-CD34+-缺乏系特异系列抗原表面标志（CD3,CD4,CD8等）-多数细胞处于G0期或静止期（二）造血祖细胞（HPC）即定向干细胞失去自我更新能力只能朝有限的分化方向或一个分化方向进行细胞增殖活动T细胞祖细胞（CFU-TL）B细胞祖细胞（CFU-BL）红细胞早期（爆式）集落形成单位（BFU-E）红系祖细胞（CFU-E）粒-单核系祖细胞（CFU-GM）巨核系祖细胞（CFU-Meg）嗜酸性粒细胞祖细胞（CFU-Eo）嗜碱性粒细胞祖细胞（CFU-Bas）四、血细胞的发育与成熟（一）血细胞的增殖有丝分裂（对称性增殖）具有分裂能力的细胞阶段分裂分化经过干细胞的多次分裂和分化，形成年轻的替换细胞Stemcell许多生长因子诱导增殖,分化,并释放出调节因子以适应细胞数的变化,如细菌感染或高海拔处的缺氧。分化广义：通过自我更新获得一些新功能，同时失去旧特征的过程。狭义：由多能干细胞变为各细胞系统前体细胞的过程。（二）血细胞的成熟原始幼稚成熟血细胞的命名血细胞发育成熟的一般规律-细胞大小*-核质比例-核大小*-核形状*-核染色质结构-核染色质受色-核膜-核仁-胞质量*-胞质颜色-胞质颗粒*MaturationSequence五、造血的调控基质细胞产生的细胞因子的调控(改变微环境)发育中的细胞从一个微环境移至另一个微环境非基质细胞产生的细胞因子发育中的细胞表达的调控细胞因子受体通过凋亡去除发育中（和已发育的）细胞凋亡（apoptosis）——由基因控制的细胞自主有序地死亡（程序性细胞死亡programmedcelldeath,PCD）StromalCellsRegulateStemCells癌基因抑癌基因病毒基因诱导或抑制细胞因子及其受体的表达参与造血细胞凋亡的调节（一）基因调控c-myc基因、ras相关基因、c-abl基因、bcl-2基因、c-kit基因p53基因（二）体液调控1.正向调控造血生长因子(HGF)-是促进骨髓造血细胞分化增殖和定向成熟的一系列活性蛋白作用于早期造血干细胞的早期造血因子作用于后阶段的晚期造血因子SCFFLIL-3M-CSFGM-CSFEPOTPO协同IL-2或3刺激干细胞CD34+Lin生长协同IL-7刺激前B细胞生长协同EPO刺激BFU-E形成协同G-CSF刺激CFU-G生成协同IL-3刺激造血祖细胞生长协同GM-CSF、IL-3或IL-6刺激原始细胞及巨核细胞集落的形成与IL-3、GM-CSF/IL-3融合蛋白协同提高脐血中CD34+细胞的量-干细胞因子（SCF）协同IL-3、G-CSF、GM-CSF、SCF和IL-6促进骨髓及脐血CD34+细胞形成粒-单、粒或单核细胞集落协同EPO作用单独或协同SCF促进B淋巴系祖细胞的增殖与分化协同IL-3或6促进CD34+、CD38-细胞的体外扩增促进处于G0期的造血祖细胞进入活性细胞周期，及其在体外的长期增殖协同TPO作用-FL（fam样酪氨酸激酶受体3配体）能刺激体外培养的造血前体细胞形成定向分化的细胞克隆-集落刺激因子（CSF）GM-CSFG-CSFM-CSFMulti-CSF（IL-3）刺激干细胞形成红系祖细胞及以后个阶段细胞促进幼红细胞分化和成熟促进幼红细胞合成血红蛋白减低红系祖细胞凋亡比例-红细胞生成素（EPO）EPO&Hb*可直接作用于淋巴细胞，亦能作用于造血前体细胞，促进其分化成熟*其中IL-3又称多系集落刺激因子-白细胞介素（IL-1~IL-18）-白血病抑制因子（LIF）单独或与IL-6、GM-CSF、G-CSF联合抑制人白血病细胞HL60和U937集落的形成刺激巨核细胞祖细胞的增殖与分化促进胚胎干细胞的增殖-巨核细胞集落刺激因子（Meg-CSF）和TPO促进巨核系细胞的增殖与分化促进血小板的形成-其他细胞因子胰岛素类生长因子（IGF）I和II肝细胞生长因子（HGF）血小板衍生生长因子（PDGF）刺激红、粒系祖细胞的生长协同其他因子促进祖细胞生长直接作用于红、粒系祖细胞间接作用于早期多系造血干细胞HematopoieticCytokines2.负向调控造血抑制因子转化生长因子β(TGF-β)肿瘤坏死因子α(TNF-α)肿瘤坏死因子β(TNF-β)干扰素α、β、γ(IFN-α、β、γ)趋化因子其他:PGI2、乳酸铁蛋白等