16抗癫痫抗惊厥药-11-6

1第十六章抗癫痫药和抗惊厥药【目的要求】1．掌握苯妥英钠的药理作用、临床应用和不良反应。2．熟悉其它抗癫痫药的抗癫痫谱和主要不良反应。3．了解抗癫痫药的分类及其作用机制，硫酸镁的药理作用和临床应用。2【授课内容】1．癫痫病发病原因及临床癫痫发作类型2．苯妥英钠的药理作用及机制、临床应用、体内过程特点、不良反应、药物相互作用。卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类药物的临床应用及主要不良反应。3．硫酸镁的药理作用和临床应用。34癫痫（epilepsy）•是由脑组织局部病灶的神经元异常高频放电，并向周围扩散，导致大脑功能短暂失调综合征。•临床表现：突然发作，短暂运动、感觉、意识、精神异常，反复发作，发作时伴有异常脑电图。5癫痫名人录罗马-凯撒大帝（意）拿破仑(法)梵高（荷）狄更斯（英）俄罗斯沙皇彼得大帝诺贝尔（瑞）苏格拉底（古希腊）拜伦（英）伊斯兰教创始人—穆罕默德6原发性：病因未明继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致脑部存在病灶，异常高频放电，导致周围正常神经元兴奋。病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。癫痫发作分类7局限性发作：单纯~（局部肢体运动或感觉异常）复合~（冲动性神经异常，无意识的运动）全身性发作：失神性~（小发作）肌阵挛性发作强直阵挛性~（大发作）癫痫持续状态（大发作持续状态）抗癫痫药抑制大脑皮层兴奋的主要机制8谷氨酸受体Na+内流Ca2+内流神经元去极化皮层兴奋性升高GABAA受体K+外流Cl-内流细胞膜超级化皮层兴奋性下降抗癫痫药9癫痫大发作1.先兆期：数秒2.强直期：数秒～数十秒3.阵挛期：20～30秒4.恢复期第二节常用抗癫痫药预防和缓解发作，需长期用药作用于神经元，抑制其异常放电作用于病灶周围正常组织，遏制异常放电的扩散10苯妥英钠（phynotoinsodium）1.阻滞电压依赖性钠通道2.抑制快L、N型钙通道，对T型钙通道无效3.抑制钙调素激酶系统，影响突触传递功能Ca2+_受体蛋白-钙调素-激酶系统抑制细胞膜兴奋性阻止异常放电扩散，膜稳定作用11124.阻断PTP的形成PTP（posttetanicpotentiation）强直后增强反复高频电刺激（强直刺激）突触前神经纤维突触传递易化单个刺激即可诱发突触后神经纤维较强直刺激前更强的反应。13【体内过程】碱性（pH10.4），有刺激性口服吸收慢、不规则，不宜im达到有效血浆浓度速度慢（6~10天）血浆蛋白结合率高（85-90%）消除速度与血药浓度有关1410g/ml时为0级动力学，不良反应增多，与肝药酶羟化反应饱和有关。个体差异大，临床用药应个体化血药浓度监测（Therapeuticdrugmonitoring,TDM）肝药酶诱导剂【临床应用】1、大发作和局限性发作首选药，对小发作（失神发作）无效。2、三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢疼痛综合征。3、抗心律失常（见22章）15【不良反应】1、局部刺激口服—胃肠道刺激症状静注—静脉炎2、齿龈增生：药物刺激胶原组织增生3、神经系统小脑-前庭功能失调眼球震颤，复视，共济失调164、造血系统叶酸缺乏，巨幼红细胞贫血5、骨骼系统加速维生素D代谢，低钙血症6、过敏反应粒细胞减少，再障7、其他：畸胎17卡马西平Carbamazepine【药理作用及机制】阻滞电压依赖性钠通道，增强GABA突触后作用，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电，中枢抑制，稳定细胞膜。18【临床应用】1、抗癫痫：广谱大发作、单纯性局限性发作首选药之一复合性局限性发作，小发作2、神经痛3、抗躁狂症、抑郁症19【不良反应】常见不良反应：眩晕、视力模糊、恶心呕吐等骨髓抑制：再障、粒细胞缺乏、血小板减少肝损伤20苯巴比妥（Phenobarbital）【作用机制】抑制癫痫灶异常放电及其扩散1.与突触后膜GABA-苯二氮卓大分子受体结合，增加GABA介导的Cl-内流，膜超级化，兴奋性降低;2.抑制突触前膜对钙的摄取，减少钙依赖性神经递质的释放；3.阻滞钠、钙通道。21【临床应用】癫痫大发作及癫痫持续状态；单纯的局限性发作及精神运动性发作；对小发作和婴儿痉挛效果差。大剂量中枢抑制作用较强，不作首选药。22乙琥胺（Ethosuximide）【药理作用及机制】抑制T型钙通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA转氨酶抑制3Hz异常放电，中枢抑制23【临床应用】【不良反应】癫痫小发作首选胃肠道反应：神经症状：嗜睡，眩晕、共济失调等。偶见血液的改变24丙戊酸钠(SodiumValproate)【药理作用及机制】1.抑制GABA代谢酶，增加GABA产生；提高突触后膜对GABA的反应性，2.阻滞钠、减弱T-钙通道，抑制丘脑3Hz异常放电。25【临床应用】广谱抗癫痫药，大发作合并小发作的首选药物。大发作：疗效不及苯妥英钠小发作：疗效优于乙琥胺，但因肝毒性不作首选药不良反应：肝损害，畸胎26苯二氮卓类抗惊厥及抗癫痫作用，抑制病灶放电向周围扩散。癫痫持续状态首选药。地西泮是治疗持续状态首选硝西泮（nitrazepam）用于小发作氯硝西泮（clonazepam）为广谱，用于各种癫痫2728用药原则1.去除病因2.按癫痫类型正确选药3.个体化（小剂量开始）4.长期、规律用药（过渡法换药）5.定期检查癫痫发作类型药物强直-阵挛性发作失神性发作肌阵挛性发作单纯局限性发作复杂局限性发作癫痫持续状态苯妥英钠+，*+++（静注）苯巴比妥+，*++（静注）扑米酮+卡马西平+++，*丙戊酸钠++，*+乙琥胺+，*氯硝西泮+++地西泮+，*（静注）29+有效，*首选药抗癫痫药的临床应用30剂量个体化有效剂量个体差异大一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。31长期规律用药对症治疗，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药。32毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血象，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。第三节抗惊厥药巴比妥类地西泮水合氯醛硫酸镁Magnesiumsulfate3334•惊厥：中枢神经过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。•常见于高热、子痫、破伤风、癫痫大发作等硫酸镁（Magnesiumsulfate）口服不吸收，泄下利胆注射产生全身作用:抑制中枢、外周神经系统骨骼肌、心肌和血管平滑肌松弛，发挥肌松和降压作用机制：Mg2+特异性竞争Ca2+受体，拮抗Ca2+作用。35【机制】Ca++、Mg++在突触部位的竞争故中毒时可用氯化钙来对抗【临床应用】缓解高热、子痫、破伤风等所致惊厥救治高血压危象36【复习思考题】1．癫痫有哪几种类型？各用何药治疗2．苯妥英钠的临床应用和不良反应，应用苯妥英钠时进行血药浓度监测的重要性3．硫酸镁过量中毒时有哪些症状？如何解救？37