高级别胶质瘤

中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南（2012精简版）1背景•胶质瘤——最常见的原发性颅内肿瘤；•近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，在老年人种尤为明显；•根据CBTRUS统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%，年发病率约为5/100,000，每年新发病例超过14,000例，65岁以上人群中发病率明显增高。•尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定进展，但胶质瘤的预后远不能使人满意。CBTRUS，美国脑肿瘤注册中心2目的更新2009版“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗”专家共识；扩大共识所含内容，以满足广大临床医务工作者和病人之需。新增内容•毛细胞型星形胶质瘤•胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）•节细胞瘤•节细胞胶质瘤•WHOⅡ级胶质瘤（如弥漫性星形胶质瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤等）•WHOⅢ级、Ⅳ级中的脑胶质瘤病、髓母细胞瘤和幕上神经外胚叶瘤等编写方面的变化本次编写者增加了神经病理专家、神经影像学专家和康复专家。编写仍保持编写“共识”的程序。2012《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》的目的及变化3指南内容影像学诊断病理诊断及分子生物学标记手术治疗放射治疗化学治疗复发治疗与随访康复治疗4MRI平扫加增强检查临床意义：可鉴别胶质瘤与部分非肿瘤病变；明确胶质瘤侵犯范围，帮助肿瘤立体定向活检区域选择，有利于手术切除和预后评估。强烈推荐主要推荐推荐CT检查磁共振弥散加权成像和弥散张量成像（DWI和DTI）磁共振波谱成像（MRS）磁共振灌注成像（PWI）BOLD-fMRIPET或SPECT检查5不同胶质瘤的MRI平扫及增强扫描结果胶质瘤类型MRI平扫MRI增强毛细胞型星形细胞瘤肿瘤实性部分呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号；囊性部分呈T1WI低信号、T2WI及水抑制T2WI均为高信号。肿瘤实性部分呈明显不均匀强化；囊性部分无强化或延迟强化。毛细胞粘液型星形细胞瘤通常边界清楚，囊变少见，呈T1WI稍低信号或等信号、T2WI高信号。明显均匀强化。多形性黄色星形细胞瘤实性部分呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号；囊性部分呈T1WI低信号、T2WI高信号，水抑制T2WI呈低信号。实性部分及壁结节呈明显强化；囊性部分无强化，肿瘤邻近脑膜常可受累并明显强化，约70%可呈现“硬膜尾征”。星形细胞瘤WHOII级肿瘤呈边界不清的均匀信号肿块，有时甚至呈弥漫性浸润分布的异常信号，而无具体肿块，也可既有肿块又有弥漫性异常信号；T1WI稍低信号或等信号，T2WI稍高信号；囊变呈T1WI低信号、T2WI高信号。通常无增强或仅有轻微不均匀增强。室管膜瘤肿瘤信号欠均匀，呈T1WI等或稍低信号、T2WI稍高信号，囊变呈T1WI低信号、T2WI高信号，钙化在梯度回波T2WI呈明显不均匀低信号。呈中等度不均匀强化。少突胶质细胞瘤WHOII级肿瘤信号常不均匀，实性肿瘤部分呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，钙化在梯度回波T2WI呈明显不均匀低信号。约50%的肿瘤呈不均匀强化。6不同胶质瘤的MRI平扫及增强扫描结果胶质瘤类型MRI平扫MRI增强血管中心型胶质瘤边界清楚，呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，并可见肿瘤延伸至邻近侧脑室旁。无强化。胚胎发育不良型神经上皮瘤肿瘤肿瘤呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，肿瘤内常可见“小泡征”，呈多发T1WI低信号、T2WI高信号。通常无强化或轻微强化。节细胞胶质瘤囊实性节细胞胶质瘤表现为囊性病灶内见实性壁结节，囊性成分呈T1WI低信号、T2WI高信号，水抑制T2WI多为低信号，实性节细胞胶质瘤表现为T1WI稍低信号、T2WI稍高信号。可呈现不同程度强化。中央神经细胞瘤实性部分呈T1WI等信号、T2WI稍高信号，囊变呈T1WI低信号、T2WI高信号，钙化呈T2WI低信号，梯度回波序列T2WI呈明显低信号呈中等度至明显强化。高级别胶质瘤通常为混杂信号病灶，T1WI为等信号或低信号，T2WI为不均匀高信号，肿瘤常沿白质纤维束扩散。呈结节状或不规则环状强化。肿瘤血管生成明显。胶质瘤病多无强化或轻微斑块样强化。髓母细胞瘤T1WI多为较均匀的低信号、T2WI为等信号或略高信号，边缘清晰，可有小部分囊变。大多数为明显均匀的强化，少数呈中等强化。PNETT1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，或T1WI、T2WI均呈混杂信号强度。可见肿瘤沿脑脊液扩散。不均一强化、不规则“印戒”样强化，偶见沿室管膜播散。7指南内容影像学诊断病理诊断及分子生物学标记手术治疗放射治疗化学治疗复发治疗与随访康复治疗82007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书2007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书是世界各国对中枢神经系统肿瘤进行诊断和分类的重要依据（I级证据）严格按照2007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书，对胶质瘤进行病理诊断和分级（强烈推荐）91.胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：表达于向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤以及60%～70%的少突胶质细胞瘤（I级证据）；2.异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：80%以上的低级别胶质瘤（如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤）存在IDH1基因第132位点杂合突变（I级证据）；3.Ki-67：判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）；4.染色体1p/19q杂合性缺失（1p/19qLOH）：少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据）。强烈推荐胶质瘤的分子生物学标记10胶质瘤的分子生物学标记推荐•少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：主要表达于少突胶质细胞核；•上皮膜抗原（EMA）：分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤，如室管膜肿瘤；•p53蛋白：在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65%以上（II级证据）；•表皮生长因子受体vIII（EGFRvIII）：采用特异性EGFRvIII单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（III级证据）。•O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（MGMT）：胶质母细胞瘤检测MGMT。可预测患者预后。•神经元特异核蛋白（NeuN）：主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。•KIAA1549-BRAF融合基因：毛细胞型星形细胞瘤的该基因检出率约为60%~80%。髓母细胞瘤的分子亚型•根据信号转导通路相关的分子生物学标记，将髓母细胞瘤分成若干种分子亚型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。•这种分类对于临床制定更优化的治疗方案及准确判断预后有重要意义（II级证据），但还有待于临床病理大样本量的进一步验证。117项是胶质瘤分级的基本原则，已被广大神经病理医师所接受（I级证据）：–瘤细胞密度–瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分–瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核–具有高度的核分裂活性–血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）–坏死（假栅状坏死）–增殖指数升高胶质瘤分级强烈推荐12胶质瘤病理诊断的操作流程胶质瘤病理诊断操作流程图13指南内容影像学诊断病理诊断及分子生物学标记手术治疗放射治疗化学治疗复发治疗与随访康复治疗14手术策略最大范围安全切除肿瘤：•适用于：局限于脑叶的原发性高级别胶质瘤（WHOIII~IV）和低级别胶质瘤（WHOII）•推荐采用显微神经外科技术，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。强烈推荐肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检：•适用于：优势半球弥漫浸润性生长者、病灶侵及双侧半球者、老年患者（65岁）、术前神经功能状况较差者（KPS70）、脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤和脑胶质瘤病。推荐开颅手术活检：适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶；立体定向（或导航下）活检：适用于位置更加深在的病灶。15手术后早期（72h）复查MRI：•采用术前及术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围。•高级别恶性胶质瘤的MRI的T1WI增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”；•低级别恶性胶质瘤宜采用MRI的T2WI或FLAIR序列影像。术后切除程度评估强烈推荐推荐在不具备复查MRI条件的单位，于术后早期（72h）复查CT16影像导引外科新技术有助于实现最大范围安全切除恶性脑胶质瘤手术辅助新技术推荐•常规神经导航•功能神经导航•术中神经电生理监测技术•术中MRI实时影像神经导航•采用荧光引导显微手术、术中B超影像实时定位、术前及术中DTI来明确肿瘤与周围神经束的空间解剖关系；•采用术前及术中BOLD-fMRI来判断肿瘤与功能皮层的关系。17指南内容影像学诊断病理诊断及分子生物学标记手术治疗放射治疗化学治疗复发治疗与随访康复治疗18高级别胶质瘤——主要推荐强烈推荐放疗时机：HGG包括胶质母细胞瘤、间变星形细胞瘤、间变少突细胞瘤、间变少突星形细胞瘤，术后应尽早开始放疗。靶区和剂量：GTV：为MRIT1增强图像显示的术后残留肿瘤和（或）术腔。CTV1：为GTV外扩2cm，剂量46~50Gy。CTV2：为GTV外扩1cm，剂量10~14Gy。放/化疗联合：替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗。推荐假性进展鉴别：带氨基酸示踪剂如11C-蛋氨酸、18F-乙基酪氨酸的PET有助于鉴别假性进展和肿瘤进展，动态观察MRI的变化，是目前最好的建议。处理：TMZ联合放疗后出现早期无体征和临床症状的影像学进展性病变，原则上应继续替莫唑胺辅助化疗。如出现明显临床症状，或增强病灶短期快速增大，则应对症治疗并考虑手术干预。19肿瘤局部照射，剂量50~60GY；或全脑照射，剂量40~45GY。GTV：为MRIFLAIR/T2加权像上的异常信号区域。CTV：为MRIFLAIR/T2加权像上的异常信号区域+外放2~3cm。大脑胶质瘤病——主要推荐推荐20•放疗时机：–对肿瘤完全切除者：若预后因素属低危者可定期观察；若预后因素属高危者应予早期放疗。–对术后有肿瘤残留者：早期放疗。•靶区和剂量：–GTV：MRIFLAIR/T2加权像上的异常信号区域。–CTV：GTV或/和术腔边缘外扩1~2cm。低级别胶质瘤——主要推荐推荐强烈推荐LGG放疗的总剂量为45~54Gy，分次剂量为1.8~2.0Gy。21推荐•靶区和剂量：使用术前和术后影像来确定局部靶区，通常使用MRI的T1增强像或T2/FLAIR像。–GTV：术前肿瘤侵犯的解剖区域和术后MRI信号异常区域。–CTV：GTV外扩1~2cm。–颅内肿瘤局部剂量54~59.4Gy，全脑全脊髓剂量30~36Gy，脊髓肿瘤局部剂量45Gy，分次剂量均为1.8~2Gy。推荐•放疗时机和方式：–对肿瘤完全切除者：早期局部放疗或观察。–部分切除或为间变性室管膜瘤：术后需放疗。–如脊髓MRI和CFS脱落细胞检查均阴性，应行肿瘤局部照射；如上述检查有一项阳性，应全脑全脊髓照射（CSI）。–预防性CSI无显著获益。室管膜瘤——主要推荐22方式和方法：–建议术后24~72h做脑增强MRI，术后2~3周做脊髓增强MRI，脑积液细胞学检查应在术后2周以后。–全脑全脊髓照射（CS）+后颅凹加量照射（PF），照射分割剂量1.8Gy/次。•一般风险组：CS36Gy，PF加量至54~56Gy；或CS23.4Gy，PF加量至54~56Gy，联合化疗。•高风险组：CS36Gy，PF加量至54~56Gy，联合化疗。•应用三维适形或调强放射治疗技术照射。髓母细胞瘤——主要推荐推荐强烈推荐靶区的确定：–全脑照射野+全脊髓照射野；–后颅窝区肿瘤应整个后颅窝加量照射；或推荐一般风险患者仅瘤床加量照射联合化疗。放/化疗联合：高风险患者：联合放化疗；一般风险患者：减量放疗应联合化疗。建议3岁以下幼儿，化疗占重要地位。强烈推荐23指南内容影像学诊断病理诊断及分子生物学标记手术治疗放射治疗化学治疗复发治疗与随访康