92帕金森病

帕金森病(Parkinson’sdisease)神经病学教研室帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)MonographbyJamesParkinson1817帕金森病的临床特点主要表现：静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病病因及发病机制本病病因迄今未明---原发性PD(idiopathicParkinson'sdisease)。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：病因及发病机制1．年龄老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。病因及发病机制2．环境因素80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一病因及发病机制3．遗传因素PD在一些家族中呈聚集现象约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关病理主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少病理改变病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻病理特点总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积病理改变a.黑质萎缩b.与正常对照比较Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&Eb.改良Bielschowsky银染技术病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比生化病理脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞生化病理黑质中DA最后被MAO(神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA)帕金森病—生化病理多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂生化病理-基底节的神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放生化病理瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制临床表现--一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧临床表现--一般特点症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)临床表现--1．静止性震颤(statictremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累静止性震颤临床表现--1．静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(maskedface)，流涎临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)临床表现--4．姿势步态异常站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失临床表现--4．姿势步态异常屈曲体姿临床表现--4．姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态festination)辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低DNA印迹技术(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低PROGRESSIVELOSSOFSTRIATAL?CITUPTAKEBaseline22months34months46monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低帕金森病临床诊断标准存在下列至少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一帕金森病临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效鉴别诊断---1.特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(1)弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease)的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加Wilson病的病理改变壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：①纹状体黑质变性(SND)②Shy-Drager综合征(SDS)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)①纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不明显左旋多巴疗效差鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)②Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩治疗目的缓解症状和生活残疾避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程药物治疗PD仍以药物治疗为主疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗药物治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用药物治疗--多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准”帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效药物：左旋多巴+苄丝肼=美多芭、HBS控释剂、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金宁、息宁帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂治疗原则从小剂量开始，缓慢递增剂量。剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物饭前或后1小时服用帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂剂型：普通剂型：美多芭控释剂：HBS、息宁(Sinemet)弥散型制剂或水剂：美多芭快左旋多巴和存活率流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年)帕金森病对症治疗：