抗寄生虫药

第六节抗寄生虫药简介在旧中国，寄生虫病是常见病现在由于经济发展，人民生活质量提高，我国寄生虫病发病率已经明显下降，药物的市场份额越来越小主要学习内容驱肠虫药抗血吸虫药抗疟药驱肠虫药钩虫蛲虫鞭虫姜片虫蛔虫绦虫咪唑类哌嗪类三萜类嘧啶类酚类按结构分类驱肠虫药分类阿苯达唑肠虫清135NHNNHOOS[（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯发现保留咪唑环将氢化噻唑环打开苯并咪唑氨甲酰基作用最佳SNNNHNNHOOSNHNNHOOONHNNHOOO阿苯达唑奥苯达唑甲苯达唑左旋咪唑作用机制通过阻断虫体能量供应,导致虫体痉挛麻痹死亡然后排出体外。毒副作用孕妇禁用——有致畸作用和胚胎毒性抗血吸虫病药抗血吸虫病药是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病血吸虫分类——曼氏血吸虫——埃及血吸虫——日本血吸虫我国流行的由日本血吸虫引起•血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统•产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴•毛蚴钻入中间宿主体——钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中•人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫•疾病防治：灭钉螺切断转播途径抗血吸虫药分类锑剂:酒石酸锑钾COOCHOCHOCOOKSb1/2H2O静脉给药，毒性大，现已少用非锑剂：吡喹酮2-环己基甲酰基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮NNOO新型广谱抗血吸虫药，对日本血吸虫作用突出作用广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用——低浓度时（5μg/ml），可刺激血吸虫使其活性加强——较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩疗效高、疗程短、代谢快、毒性低抗疟药传染源由受疟原虫感染的雌性蚊子传播奎宁:1820氯喹:作为奎宁的替代品,于世界大战中发现青蒿素:由于耐药性的产生,开始在中药中寻找新药,于越南战争时期发现硫酸奎宁QuinineSulfateNNHOHOH.H2SO4.2H2O喹啉环喹核碱环发现1820年从金鸡纳树皮中提取得到奎宁(Quinine),1945年得以全合成奎宁的前药奎宁碳酸乙酯又称优奎宁、无味奎宁，苦味消失，但仍保留其抗疟作用，口服后在消化道内水解出奎宁，适于儿童NNOHOHOO奎宁的衍生物——甲氟喹封闭喹啉环2位，避免生物氧化的发生体内代谢NHHH2CNHO3COCYP3A4CYP3A4NHOH3COOHNHHH2CNHOH3COOHNHHH2COHH应用由于耐药性的出现,曾使得奎宁退居抗疟药的二线地位,但目前奎宁与四环素的复方为十分有效的抗疟药物金鸡纳反应奎宁和奎尼丁都是低治疗指数(药物的半数致死量LD50和半数有效量ED50的比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全),即可引起毒性的药物,主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋及低血糖,因奎宁等均是植物金鸡纳树皮中的提取物故称之为金鸡纳反应。磷酸氯喹NClHNN.2H3PO4喹啉环二乙基戊二胺通过对奎宁的构效关系研究认为,奎宁4位上的氨基侧链是抗疟的药效基团于是经过筛选,发现在奎宁4位上引入二乙基戊二胺侧链(氯喹),由于含有两个碱基，并且喹啉环的7位由氯原子取代时，抗疟作用强于奎宁。主要作用机制——影响DNA复制氨基侧链上的氨基和最近的氮原子之间有四个碳，与7位氯原子共同使得药物可以插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制。结构特征喹啉环的7位都有氯原子。喹啉环的4位均被氨基侧链所取代。氨基侧链上至少有2个碱基（氨基）氨基侧链的“氨基”与最近的碱基之间距离总是四个碳原子。NHNNClCH3CH3CH3NHNNClCH3CH3OHNNNNHNOCH3OHClNClNNNNNClChloroquineHydroxychloroquine咯萘啶哌喹青蒿素唯一由我国自主研发的药物是继奎宁之后从天然植物(黄花蒿)中寻找新型抗疟药的又一成功例子结构分析青蒿素的衍生物虽然青蒿素对于由氯喹耐药的恶性疟原虫引起的感染具有高效、迅速的作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点各国科学家半合成大量的衍生物ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O还原成-OH:二氢青蒿素C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5,蒿乙醚.C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药构效关系★内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性★内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必需基团★引入亲水性基团，抗疟活性减小★10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等★9位取代基立体构型对活性有影响,当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；99作用机制对感染寄生虫红细胞产生形态变化——使虫体食物液泡膜破裂，引起消化酶的释放，对虫细胞有损伤作用青蒿素有跨过生物膜的高渗透性——能抑制疟原虫血红蛋白代谢分解作用产生自由基疟原虫体内血红蛋白代谢分解的产物——血红素，其中的铁离子与青蒿素反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基要点抗寄生虫药有哪些：阿苯达唑、吡喹酮、奎宁、氯喹、青蒿素其中属于天然抗疟药的是：奎宁、青蒿素