抗帕金森病药

抗帕金森病药药理教研室苏畅帕金森病（PD）概述•又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson在1817年首次描述。•症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量帕金森病（PD）概述帕金森病（PD）概述•PD在我国患病率近年呈逐年增加趋势，60岁以后发病率增高（约1.6%）。到目前为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物。帕金森病的病因学说•PD患者：黑质病变，使中枢纹状体内DA含量降低，黑质－纹状体通路DA能神经功能，胆碱能神经功能相对，因而导致PD患者的肌张力增高等症状。•设计什么药物可以治疗帕金森病呢？抗帕金森病药物分类•目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh能神经系统功能的动态平衡状态。一、中枢拟多巴胺类药物•（一）多巴胺前体药物（左旋多巴）•（二）左旋多巴增效药•（三）促释多巴胺神经递质药•（四）多巴胺受体激动药（一）多巴胺前体药——左旋多巴•体内过程1.吸收迅速（但显效慢）2.分布3.排泄：肾脏外周：95%以上被多巴胺脱羧酶脱羧成DA，不易进入中枢中枢：约1%，进入中枢，在脑内脱羧发挥作用（一）多巴胺前体药——左旋多巴•药理作用和应用1.治疗帕金森病：（1）显效慢，2-3周起效，1-6个月获最大疗效（2）改善肌强直和运动困难效果好（3）轻症及年青患者较好（4）氯丙嗪等所致帕金森综合症无效（一）多巴胺前体药——左旋多巴•药理作用和应用2.治疗肝昏迷在脑内可转化为NA，使肝昏迷患者脑内神经功能恢复正常，但不能根治。（一）多巴胺前体药——左旋多巴•不良反应一、早期反应1.胃肠道反应：多见2.心血管反应：冠心病禁用二、长期反应1.运动过多症：口-舌-颊三联征2.症状波动及“开关现象”3.精神障碍：精神病慎用（二）左旋多巴增效剂•一、外周多巴脱羧酶抑制药——卡比多巴（复方：心宁美）•左旋多巴的主要辅助药•不易进入中枢，只影响外周脱羧酶活性•增加进入脑内左旋多巴的量，同时减少外周不良反应（二）左旋多巴增效剂•二、选择性MAO-B（单胺氧化酶B）抑制药——司来吉兰1.作用机制：进入中枢抑制DA代谢2.作用：消除“开关现象”3.应用：辅助药（需减少L-Dopa用量）4.进展：延缓神经元变性。（三）多巴胺神经递质促释药——金刚烷胺•体内过程起效快（数天达最大疗效），维持时间短（6-8周逐渐减弱）•作用机制促进纹状体中神经元释放DA、抑制DA再摄取•应用常和L-Dopa合用（体内过程互补）（四）多巴胺受体激动药——溴隐亭•体内过程吸收迅速，个体差异大（剂量个体化）•作用机制选择性激动黑质-纹状体通路的DA受体•应用对L-Dopa疗效不佳或无效者，或有异常的不自主运动的患者二、中枢抗胆碱药——苯海索•又名安坦•作用机制阻断纹状体胆碱受体•应用1.不能耐受或禁用L-Dopa的患者，疗效不如L-Dopa，对肌震颤疗效好2.对氯丙嗪等引起的帕金森综合征有效三、帕金森病药物治疗原则•1.小剂量开始，最佳疗效后，减量15%-20%，作为维持量•2.早期、轻症以一种药物为宜•3.长期用药，疗效减低•4.不可突然停药复习•有关卡比多巴的叙述,下述哪项是错误的?•A.是外周多巴脱羧酶抑制剂•B.能提高L-Dopa的疗效•C.单用有抗震颤麻痹作用•D.能减轻L-Dopa外周的副作用•E.能提高脑内多巴胺的浓度•治疗震颤麻痹最佳联合用药是:•A.左旋多巴+卡比多巴•B.左旋多巴+卡比多巴+维生素B6•C.左旋多巴+维生素B6•D.卡比多巴+维生素B6•E.以上均不是•金刚烷胺治疗震颤麻痹的主要作用机制是:•A.转化为多巴胺而起作用•B.抗胆碱作用•C.阻断多巴胺受体•D.促进多巴胺释放•E.激动D2受体复习思考题•简述L-dopa的作用特点。•试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。•试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病，有何优点？加利福尼亚州锡米谷第二节治疗阿尔茨海默病药第二节治疗阿尔茨海默病药•随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。（尚有血管性痴呆(VD)、两者并存的混合性痴呆）•早老性痴呆（65岁前）老年性痴呆（65岁后）老年性痴呆阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)•AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。•至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。•人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。主要治疗药物•一、AChE抑制剂：他克林、石杉碱甲等•二、M受体激动药：占诺美林•三、神经细胞生长因子增强药：丙戊茶碱•四、代谢激活药：吡拉西坦、都可喜一、AChE抑制剂－他克林Tacrine•Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。•Tacrine既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织的AChE。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还可直接作用于M受体及N受体，且对M受体的亲和力是对N受体亲和力的100倍，治疗量的本品还可与30%以上的M受体结合。AChE抑制剂－他克林Tacrine•此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放，该作用可被非选择性M受体拮抗剂阿托品所抑制。AChE抑制剂－他克林Tacrine•【作用机制研究】目前认为本品促进ACh释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现，AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。因此，tacrine对AD患者的治疗作用是多方面共同作用的结果。AChE抑制剂－他克林Tacrine•【不良反应】主要不良反应是肝毒性，尤其是引起转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。•其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。其他－石杉碱甲HuperzineA•HuperzineA也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。其他－卡巴拉汀（艾斯伦）•Exelon是新型AChE抑制剂。能选择性抑制大脑皮质和海马中的AChE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的AChE活性抑制效应很弱。•本品具有安全、耐受性好、几无毒性等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效。Exelon改善认知能力的效果显著，如记忆力、注意力和方位感的改善。其他－Exelon•【不良反应】不良反应较少且轻微，最常见的是恶心、呕吐、眩晕和腹泻等症状，服药2~3周后大多可自行消失。因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AChE抑制剂。其他－加兰他敏Galantamine•Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。•Galantamine对神经元的AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。•因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。多奈哌齐Donepezil•Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。•与tacrine相比，本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。•常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2~3周后自行消失。二、M受体激动药－占诺美林•Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。•服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。M受体激动药－RU35926•RU35926Milameline是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。•临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。三、神经细胞生长因子增强药•AIT082(neotrofin)来普立宁钾AIT082主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。本品能刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围大，单独一次高剂量给药能持续7天有效，且未发现明显不良反应。三、神经细胞生长因子增强药•丙戊茶碱(Propentofylline)是血管和神经保护药，III期临床试验显示了它具有确切的改善痴呆症状的作用且有良好的安全性。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用，从而改善和延缓AD患者的进程。临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用，且有长期的神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短。四、代谢激活药•吡拉西坦(Piracetam)是GABA的衍生物。大量的研究证据表明，piracetam可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善大脑功能。•临床报告该品能显著改善轻、中度AD患者的认知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、脑卒中、偏瘫等均有一定的疗效。四、代谢激活药•【吡拉西坦选择性和优点】本品对中枢作用选择性高，仅限于脑功能的改善，优点是精神兴奋作用弱、无精神药物的副作用，久用无依赖性。•口服后可分布到全身大部分组织器官，口服后30~40min达到最大血药浓度，蛋白结合率30%左右，t1/2为4~6h易透过血脑屏障。直接经肾清除，在26~30h内给药量的90%~98%以原形由尿排出。四、代谢激动药•吡硫醇(Pyritinol)能促进大脑摄取葡萄糖和使紊乱的脑糖代谢恢复正常，增加脑血流量，改善脑电活动，改善脑的功能。正常人服用本品后，脑电图显示中枢神经激活，注意力集中，明显提高记忆力。临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。四、代谢激动药•【都可喜】(Duxil)是一种糖衣片，每片含烯丙哌三嗪(almitrine,I)双甲磺酸盐30mg及阿吗碱(raubasine,ajmalicine,II)10mg。本品能增加大脑组织氧供应，有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用，可改善皮质电活动及精神运动表现和行为，增强