T790M突变患者治疗策略

陈振东教授安徽医科大学第二附属医院安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心主任，教授、博导中国科学院合肥分院特聘研究员安徽省医学会肿瘤学会主任委员安徽省临床肿瘤学会理事长中华医学会肿瘤学分会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员中国医师协会肿瘤分会常务委员《中华健康管理学杂志》、《中国肿瘤》等15本杂志的常务编委或编委安徽省学术技术带头人安徽省卫生厅确认为有突出贡献中青年专家1998年经安徽省政府批准享受政府特殊津贴耐药标准——优化T790M突变患者治疗策略仅供医疗专业人士参考审批编号：CN-12115有效期至：2020-4-25EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代EGFR突变吉非替尼缓解者8/9吉非替尼未缓解者0/7LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.2004Jun4;304(5676):1497-500.十一项随机对照研究奠定了一EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位研究分组N(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS吉非替尼卡铂/紫杉醇26171.247.30.0019.56.30.001First-SIGNAL吉非替尼顺铂/吉西他滨4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼顺铂/多西他赛17262.132.20.00019.26.30.0001NEJ002吉非替尼卡铂/紫杉醇23073.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨16583360.000113.14.60.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药17464180.00019.75.20.0001LUX-Lung3阿法替尼顺铂/培美曲塞34569.144.30.00111.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼顺铂/吉西他滨36466.923.00.000111.05.60.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨21762.733.60.000111.05.50.0001CONVINCE埃克替尼培美曲塞/顺铂28564.833.80.00111.27.90.006Patil2017吉非替尼培美曲塞/卡铂29063.545.30.0038.45.60.0011.LeeDH.PharmacolTher.2017Jun;174:1-21.2.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.3.ShiYK,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2443-2450.4.PatilVM,etal.ESMOOpen.2017Apr27;2(1):e000168.任何一代/二代EGFRTKI治疗后，疾病进展必然发生1113.69.713.110.89.28.49.502468101214LUX-Lung6LUX-Lung3EURTACOPTIMALNEJ002WJTOG3405First-SIGNALIPASS各研究中PFS时间PFS(月)获得性耐药第一/二代EGFR-TKIIII期研究结果：无疾病进展生存(PFS)为8-14个月LangerCJ.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3303-6总体人群0481216202428323640440.00.20.40.60.81.0OS(%)吉非替尼+CT(N=133)安慰剂+CT(N=132)时间(月)T790M突变状态和总生存1.00.90.80.70.60.50.40.20.30.10.0生存率随机后时间(月)G–T790M阳性P–T790M阳性G–T790M阴性P–T790M阴性02468101244424014161820222426283032343638SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.IMPRESS研究：影像学进展时EGFRT790M阳性患者继续使用一代TKI会影响患者生存最终OS(66%的成熟度)吉非替尼+CT(N=133)安慰剂+CT(N=132)中位OS,月13.419.5事件,n(%)94(71)82(62)HRa(95%Cl)=1.44(1.07,1.94);P=0.016中位OS，月吉非替尼+CT安慰剂+CTT790M突变阳性10.814.1HRa(95%CI)=1.49(1.02,2.21)T790M突变阴性21.422.5HRa(95%CI)=1.15(0.68,1.94)主要内容T790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼—T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三代TKI未来研究展望1234CamidgeDR,etal.NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81.ZhouC,YaoLD.JThoracOncol.2016Feb;11(2):174-86.EGFR-TKI的获得性耐药作用机制EGFRTKI活化的EGFR突变药物A药物BEGFR-TKI耐药EGFRTKI与药物A耐药EGFR-TKI耐药EGFRTKI与药物B耐药肿瘤细胞克隆异质性在药物治疗中的演变EGFR靶点变异~60%旁路通路~20%没有发现获得性耐药机制~15~20%转化医学揭秘EGFRTKI主要耐药机制——T790M•2005年发表于新英格兰的一例吉非替尼耐药患者再活检标本•DNA测序与结构模拟显示EGFR第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M)，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象,阻碍了EGFRTKI与EGFR的结合KobayashiS,etal.NEnglJMed.2005Feb24;352(8):786-92.转化医学揭秘EGFRTKI主要耐药机制：T790M•厄洛替尼和吉非替尼均为可逆EGFRTKI，与ATP竞争性结合EGFR激酶ATP结合位点•T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的增加显著降低了这些EGFRTKI的作用EGFR敏感突变L858R:在细胞内ATP浓度(约1mM)，EGFR-TKI仍保持了对EGFR的显著抑制作用L858R伴有T790M突变:在细胞内ATP浓度(约1mM)下，EGFR-TKI与EGFR的结合显著降低1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1Fractionalvelocity*–0.5L858R0.01mMATP1.00mMATP0.00.51.01.52.02.53.03.5[Gefitinib]µMFractionalvelocity*1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1–0.50.00.51.01.52.02.53.03.5[Gefitinib]µML858R/T790M0.01mMATP1.00mMATP*反应速率的生化指标YunCH,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2008Feb12;105(6):2070-5.三代EGFR-TKI的研发：克服耐药的探索，曾经是群雄逐鹿ChooJR,etal.TargetOncol.2018Feb8.doi:10.1007/s11523-018-0554-5.奥希替尼：精雕细琢造就优越分子特性1.分子结构2.体外IC503.动物模型抗肿瘤活性4.初步临床疗效超过200倍WardRA,etal.JMedChem.2013Sep12;56(17):7025-48.主要内容T790M是TKI耐药的主要作用机制奥希替尼—T790M耐药治疗新标准T790M检测标本及平台的选择第三代TKI未来研究展望1234从AURA到FLAURA：奥希替尼引领T790M阳性人群的研究不断取得突破研究期设计AURA(NCT01802632)1I/II奥希替尼20-240mgQD单臂剂量递增与扩大研究AURA2(NCT02094261)2II评估奥希替尼治疗T790M+晚期NSCLC患者的疗效与耐受性AURA3(NCT02151981)3III比较奥希替尼80mgQD与含铂两药化疗治疗一线EGFR-TKI进展后T790M+的晚期NSCLC患者FLAURA(NCT02296125)4III比较奥希替尼80mgQD与标准EGFR-TKI治疗初治EGFR突变晚期NSCLC患者三代EGFR-TKIRociletinib和Olmutinib不再开展临床研发项目1.JannePA,etal.NEnglJMed.2015Apr30;372(18):1689-99.2.GossG,etal.LancetOncol.2016Dec;17(12):1643-1652.3.MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.4.RamalingamSS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.AURAI期扩展队列：奥希替尼对于T790M阳性NSCLC患者，ORR及DCR更优在T790M阳性组缓解率20mg40mg80mg160mg240mg总体N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)DCR(CR+PR+SD)在T790M阴性患者中占64%(44/69；95%CI51，75)20mg40mg80mg160mg总体N(69)317292069ORR(95%CI)67%(9,99)12%(2,36)21%(8,40)30%(12,54)23%(14,35)在T790M阴性组缓解率DCR(CR+PR+SD)在T790M阳性患者中占90%(141/157；95%CI84，94)在I期研究各个剂量组，对T790M突变阳性及阴性均显示疗效，奥希替尼80mg剂量组ORR分别为66%、21%JännePA,etal.NEnglJMed.2015Apr30;372(18):1689-99.AURA2：奥希替尼80mg在T790M+患者中疗效显著独立审查表明：ORR为70%；DCR为91%对于整体人群：中位PFS为9.9个月GossG,etal.LancetOncol.2016Dec;17(12):1643-1652.基于AURA中的两项II期研究数据，泰瑞沙先后获美国FDA及EMA批准上市•2015年11月美国FDA批准泰瑞沙上市，适应症为：EGFRTKI治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的转移性NSCLC–同时批准的伴随诊断为：Cobas®组织检测•2016年2月欧盟EMA批准泰瑞沙上市，适应症为：局部晚期或转移EGFR•T790M突变阳性的NSCLC–同时批准的伴随诊断包括组织和血液检测AURA3：确立奥希替尼二线治疗T790M突变患者的新标准同步发表PapadimitrakopoulouVA,etal.IASLC2016.Abstract4452.MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.AURA3：首次对比奥希替尼和铂类双药化疗治疗一线EGFR-TKI耐药后伴EGFR-T790M阳性的III期临床研究入组标准•≥18岁(日本≥20岁)•局部进展或转移性NSCLC•一线EGFR-TKI治疗后进展•进展后组织活检并中心确认T790M突变(采用cobas®EGFR突变检测)•WHO评分0或1•进展后没有接受其他治疗•一线EGFR-TKI治疗前6个月内没有接受辅助或新辅助化疗•允许稳定的无症状脑转移R2:1奥希替尼(n=279)80mgpo.QD铂类-培美曲塞(n=140)培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5或顺铂75mg/m2q3w最多6个周期可选培美曲塞维持治疗主要终点•PFS(研究者评估RECISTv1.1)•次要终点•OS•ORR•DOR•DCR•肿瘤缩小•独立评估委员会(BICR)评估PFS•安全和毒性选择交叉补充：允许化疗组在B