18多囊肾

多囊肾的研究进展一主要内容1、概念2、病理生理3、发病机制4、临床表现5、诊断6、治疗7、预后多囊肾(polycystickidney)Potter(Ⅰ)综合征、Perlmann综合征、先天性肾囊肿瘤病、囊胞肾等,肾脏的皮质和髓质出现多个囊肿的一种遗传性肾脏疾病。除累及肾脏外,还引起肝、胰囊肿，心瓣膜病，结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变，最终导致ESRD。常染色体显性遗传型又称成人型多囊肾（ADPKD）常染色体隐性遗传型又称婴儿型多囊肾.目前已知有3种基因的突变导致了ADPKD,其中2种最为常见:为PKD1(约占85%)和PKD2(约占15%);第3种是PKD3。二概念三病理生理肉眼肾脏明显增大，表面可见大小不等,圆形,半圆形泡状突起的突起，张力很高，棕红色,切面可见大小不等的囊腔上皮：囊肿有扁平立方或上皮被覆,内腔：有黄色透明或血性液体,见胶冻物质及脓性渗出物。出血或合并感染时可为巧克力色。囊肿间：有压迫萎缩的肾实质及炎性肉芽组织和瘢痕组织,周围炎症细胞浸润，正常肾组织结构消失。镜检:共同的病理生理过程:1细胞增殖和凋亡异常2液体分泌增加3细胞外基质重塑及间质纤维化ADPKD发病与细胞中存在多条信号转导通路有关。通路之间相互影响，形成一个庞大的信号转导网络，共同对囊泡上皮细胞的增殖、生长、分化、凋亡及分泌等各方面造成影响，最终导致多囊肾的发生和进展。四病理生理抗细胞增殖1雷帕霉素（mTOR）抑制剂PC1羧基端PKATsc2mTOR信号传导途径血管新生和间质纤维化细胞增殖和囊泡形成2雷公藤内酯促进PC2介导的细胞内Ca2+的释放和促进p21的表达来抑制细胞增殖。3Ca2+通道激动剂或载体mTOR抑制剂4酪氨酸激酶（MEK）抑制剂EGbB与HER2异聚体Ras/Raf/MEK/ERK信号通路激活核内转录因子促进囊泡细胞增殖5细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂p21是一种广谱CDK抑制物,使G1期延长,抑制细胞增殖6JAK－STAT信号通路JAK2可持续活化并进一步激活STAT1，使细胞生长抑制并停滞在G0/G1期。MEK抑制剂抑制囊液分泌1P2受体拮抗剂ATPP2受体Ca2+激活CaCC氯离子和囊液分泌P2受体还可激活ERK途径发挥促细胞增殖作用。2CFTR抑制剂血管加压素等cAMP，PKA被激活激活CFTR使氯离子分泌至囊腔囊泡内渗透压钠和水在囊泡内蓄积囊泡上皮细胞代偿性增生3血管加压素V2受体(V2R)拮抗剂VPV2R结合后cAMP,激活PKA磷酸化AQP2蛋白从囊泡穿梭到管腔膜集合管对水的重吸收促进囊液分泌而形成囊泡4PDE激动剂PDE可水解cAMP而下调细胞内Ca2+浓度而ADPKD中细胞内Ca2+浓度降低,导致PDE水解cAMP作用减弱5生长抑素（ss）类似物SS类似物能抑制腺苷酸环化酶、下调cAMP,而抑制囊液分泌。基质降解与重组1金属蛋白酶抑制剂金属蛋白酶抑制剂能够降解基质,使囊泡不容易在组织中增大.巴马司他是一种广谱的金属蛋白酶抑制剂；降脂药普罗布考、洛伐他丁和降糖药罗格列酮、匹格列酮等具有改善鼠类PKD病程的作用2VEGF抑制剂VEGF是主要的促血管生成因子,应用VEGF抑制剂可抑制囊泡的形成与生长。3ACEI或ARB肾囊泡的形成与扩大可激活RAAS，使血管硬化而导致高血压、左心室肥厚。动物实验已证实应用,ACEI或ARB控制血压可能延缓PKD肾功能衰竭,但一些临床研究未证实其作用。二次打击学说患者一对pkd等位基因(pkd1或pkd2)中有一个由于父母遗传或自发突变而存在胚胎期突变,所有的肾脏上皮细胞均携带此突变,但尚不足以引起肾脏囊肿。个体在遗传因素及后天环境作用下,部分肾小管另一个正常单倍体也发生体细胞突变,使pkd基因完全失活,才导致囊肿形成纤毛致病学说(中心地位)纤毛无运动功能,必须依赖一个非常重要的生理过程———鞭毛内运输(IFT)来完成,驱动蛋白-和细胞浆动力蛋白-1B作为2种分子动力蛋白,分别参与其中的顺向转运和逆向转运过程,纤毛通过多囊蛋白复合体感受尿流率调控肾小管腔直径和分化状态,基因突变引发了纤毛感受尿流率的功能异常,可通过下游Ca2+信号传导影响靶基因调控,进而导致细胞功能改变和囊肿生成1内部或肋腹部疼痛：是最常见的早期症状之一，性质钝痛、胀痛刀割样或针刺样，放射痛。急性疼痛常提示囊肿破裂出血，结石或血块引起的尿路梗阻慢性疼痛为增大的肾脏或囊肿压迫临近器官或间质炎症引起2感染：是发热的首要病因，主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周脓肿。3出血：30%-50%的多囊肾患者有肉眼血尿或镜下血尿。多为自发性，也可发生于剧烈运功或创伤后。原因有囊肿壁血管破裂，结石、感染或癌变等。研究发现，血尿的发生频率与高血压程度、囊肿的大小，肾功能恶化速度成正比，一般血尿均有自限性。。4贫血：进展至ESRD阶段贫血出现晚且程度轻。另有5%患者因缺血刺激肾间质细胞生成素增加而引起红细胞增多症.五临床表现5结石：20%多囊肾患者合并肾结石，6蛋白尿：见于14%-34%的非尿毒症患者，在合并ESRD患者中达80%，男性多于女性7高血压：在ESRD患者中高达80%。血压的高低与肾脏大小、囊肿多少成正比关系，患者因肿大的囊肿压迫正常肾组织及血管,造成肾缺血而激发RAAS活性增加引起高血压。8慢性肾衰竭：为多囊肾的主要死亡原因。60岁以上的多囊肾患者50%进入ESRD阶段。一旦肾小球滤过率低于50ml/min,其下降速度每年约为5.0-6.4ml/min，从肾功能受损发展到ESRD的时间约为10年，其中存在较大的个体差异。9肾脏结构异常即囊肿的形成。10腹部肿块当多囊肾患者肾脏增大到一定程度，触诊肾脏质地较坚实，表面可呈结节状，随呼吸而移动，合并感染时可伴压痛。。生化检查B超基因诊断肾脏SCT扫描SPECT肾动态显像六诊断基因诊断限制性片段长度多态性分析(RFLP)。微卫星DNA分析。聚合酶链反应。基因表达谱芯片分析PKD1连锁的微卫星分型，这是一种产前诊断技术。诊断肾脏SCT扫描肾脏实质内满布大小不等圆形或类圆形囊性低密度影,呈蜂窝状,囊壁菲薄,部分融合,部分呈分叶状突出于肾脏轮廓之外。囊内出血而表现为局部囊腔内高密度影;囊壁的钙化则一般认为与出血感染有关,肾钙化程度与肾衰程度紧密相关,SPECT肾动态显像SPECT肾动态显像能准确测定出肾GFR和肾脏综合清除能力等指标,并且价格便宜,操作方便I期肾脏体积增大后,肾功能已经轻度损害,表现为肾脏综合清除能力下降和GFR轻度降低。II期肾脏体积明显增大,肾功能明显受损,表现为肾脏综合清除能力及GFR均显著降低III期多伴有氮质血症。II期ADPKD患者术后GFR改善明显,此时为最佳手术时机。这可能是因为II期时囊肿对肾脏的影响已超过了肾脏的自身代偿能力,导致GFR明显下降,但是对肾实质细胞的损害仍为可逆性有关1内科治疗（对症，病因病机，饮食，基因治疗）2外科治疗3并发症治疗4中医治疗5预后七治疗饮食治疗低蛋白饮食，每天每公斤体重可进0．6克蛋白每天多进液体（可进3000毫升），但如尿量每天小于1000毫升或有水肿，心力衰竭的人，则需严格少喝水，并少吃盐，少吃含钾的食物多进热量，如多吃苹果，红薯，山药等，使每天进约每公斤体重30kcal的热量禁止剧烈运动，体力劳动量力而行内科治疗基因治疗研究人类TMEM130蛋白的功能与人类多囊肾病相关的基因都已经被克隆和进行了序列分析，人类多囊肾病发病的分子机制并没有得到详细的阐明外科治疗提倡ADPKD患者的个体化治疗,处于某期的患者是否应该手术不应绝对化。I期对症处理,定期SPECT肾动态显像检测双肾II期根据患者肾囊肿的数量、位置、大小等特点选择合适的手术方式。腹腔镜多囊肾多囊去顶减压术减轻疼痛、解除压迫。可采用超声引导穿刺硬化治疗。III期不应盲目手术,做动态观察,当病程进展为终末期肾病时行肾移植或者透析治疗。在下列情况要切除肾脏:不能耐受的疼痛;不能控制的尿路感染或囊肿感染,巨大肾脏所致压迫症状严重,反复血尿,严重肾结石,恶性肿瘤可能等肾移植是中晚期多囊肾最有效的治疗方法并发症治疗1多房性囊性肾细胞癌2重度肾积水伴结石:3不孕不育症4多囊肝多囊胰在ADPKD患者各脏器囊肿发生的比例以肾囊肿、多囊肝、胰腺囊肿的顺序由高至低5感染等中医治疗•“积聚”“腰痛”、“尿血”，本病的病理变化过程主要为先天不足,后天失养,脏腑亏损,气血瘀滞,湿浊内蕴,证属本虚标实。瘀阻肾络活血通络血府逐瘀汤脾肾两虚,水湿、湿热内停温阳活血济生肾气汤肝肾阴虚滋养肝肾麻菊地黄汤（天麻）中药肾区皮肤外敷：根据中医“外治之理即内治之理”的理论靶点式透人人体,以中医活血化淤、祛风通络、解毒散结、除腐生新的药物,改善肾脏的病理、生理。土鳖虫，三棱化学成水煎剂能明显抑制囊肿衬里上皮细胞增殖延缓PKD发生。老中医蒋玉佰先生的“一穴多针法”治疗PKD,针药并用,表里合治,曾收到较好效果。安肾方具有健脾益肾、活血化瘀、泄浊化湿等功效预后ADPKD患者,与病程延长、血压增高、蛋白尿、脂质代谢紊乱、血尿、肾脏体积大小密切相关。每侧肾脏超过500g可有临床症状，超过1000g出现肾功能不全。当多囊肾患者肾脏长径15cm时，易发生血尿和高血压程。肾脏的代偿功能被耗竭后,会在很短的几年里进展ESRD延缓疾病的自然病程,应行肾移植或透析治疗。为终末期肾衰竭而行透析时的平均年龄为52岁,进入终末期肾衰竭后则100%患者伴有高血压。积极控制高血压对延缓病程进展具有重要意义,而在40岁~49岁以前进行积极有效的控制高血压意义将更大。总结概念病理生理（3点）发病机制1细胞增殖和凋亡异常（6）2液体分泌增加（5）3细胞外基质重塑及间质纤维化（3）二次打击学说，纤毛致病学说(中心地位)临床表现（10点：疼痛，感染，出血，贫血，结石，高血压，慢性肾衰竭，肾脏结构异常，腹部肿块）诊断(常规检查，基因诊断，肾脏SCT扫描，SPECT肾动态显像)治疗（内科，外科，中医,并发症）预后