鼻咽癌规范化诊断和治疗

鼻咽癌规范化诊断和治疗福建省肿瘤医院头颈部肿瘤和淋巴瘤内科吴晖福建省肿瘤登记地区2011年鼻咽癌发病与死亡类别性别病例数构成粗率中标率世标率累积率(%)(%)(1/10万)(1/10万)(1/10万)0-64岁0-74岁发病男1472.277.455.126.200.510.64女581.443.001.902.280.171.25合计2051.955.253.494.220.340.45死亡男791.794.012.683.530.270.43女371.841.921.171.450.090.17合计1161.812.971.922.470.180.30•发病居恶性肿瘤第10位，其中男性在第6位，女性在第14位，男/女比为2.48•死亡居恶性肿瘤第9位，其中男性第7位，女性第12位，男/女比为2.09•鼻咽癌是我省常见恶性肿瘤和主要死亡原因之一临床表现•原发癌症状：吸入性血痰、耳部症状（耳鸣、听力下降等）、鼻部症状（鼻塞等）、眼部症状、头痛、颅神经症状等•颈部淋巴结肿大•远处转移相关症状：包括肝、肺、骨转移相关症状•病理诊断•分期诊断诊断病理诊断确诊依赖于组织病理学诊断•推荐鼻咽部活检•尽量不行颈部肿大淋巴结活检（促进播散的危险）病理分型世界卫生组织的分型•角化性鳞癌(I型)•非角化性鳞癌分化型(Ⅱ型)未分化型(Ⅲ型)分期诊断•病史、体检（包括颅神经检查）•头颈部检查：鼻咽+颅底+颈部MRI或CT检查、鼻咽镜检查•远处转移灶筛查（对于病理类型Ⅱ—Ⅲ型/N2—N3）：PET-CT/或胸、上腹CT、骨ECT检查临床分期•目前采用AJCC（2010年第7版）标准进行分期•根据原发灶（T）、淋巴结（N）、转移灶（M）进行临床分期•准确临床分期可以预测生存率并指导制定治疗方案局部晚期，约占75%治疗？•局部治疗放疗手术•全身治疗化疗抗EGFR单抗放疗•放疗是鼻咽癌主要治疗方法多数鼻咽癌对放射治疗敏感，鼻咽癌放疗局控率超过90%单纯放疗治愈率50-60%I期5年生存率≥90%•局部晚期鼻咽癌单纯放疗治疗失败率≥50%手术•手术治疗不是鼻咽癌的主要治疗方法鼻咽特殊的解剖部位，难以手术鼻咽癌放疗局控率高•仅在少数情况下考虑手术，如化放疗后颈部病灶残留或颈部局部复发•化疗是鼻咽癌重要的治疗方法鼻咽癌生长速度快，易发生淋巴结及远处转移初治时多数患者已为局部晚期或晚期（超过75%）局部晚期鼻咽癌单纯放疗失败率超过50%治疗失败主要原因为局部复发和远处转移鼻咽癌对化疗药物敏感•单纯化疗难以根治，需要与放疗联合化疗分子靶向药物治疗•鼻咽癌高表达EGFR（≥80％）•基础和临床研究已证实EGFR过表达，预示着肿瘤的侵袭性、远处转移率及对放疗和化疗的抵抗性均增加•EGFR过表达是目前公认的不良预后因素•临床前研究已经证实，EGFR单抗具有抗肿瘤作用，与放疗和/或化疗联合时，可明显增加放疗和/或化疗的疗效•西妥昔单抗、尼妥珠单抗是获准上市的特异性针对EGFR的单克隆抗体•抗EGFR单抗可能在局部晚期或复发转移性鼻咽癌治疗上有一定的意义多学科综合治疗原则•系统评估：合理检查准确诊断（包括病理分型、分期）•整体规划：根据肿瘤情况和患者个体情况制定个体化治疗计划，即综合治疗计划•密切随访：在实施治疗计划期间密切观察，定期复查•实时调整：根据疗效和耐受性及时调整•局部晚期NPC治疗•复发转移晚期NPC治疗局部晚期鼻咽癌在放疗基础上加入化疗和/或抗EGFR单抗，希望•根除微小转移灶减少远处转移•放射增敏作用提高放疗局部控制率，减少局部失败率•缩小肿瘤负荷•放疗+诱导化疗？•共784例•随机接受2-3周期诱导化疗+放疗或单纯放疗•化疗方案为顺铂100mg/m2，d1+博来霉素10mg/m2，d1，5+5-FU800mg/m2，d1-5；或顺铂60mg/m2，d1+表阿霉素110mg/m2，d1；21天为1周期•中位随访51月•主要终点：疾病特异性生存、总生存、无复发生存、无局部复发生存、无远处转移生存结果化放疗组和单放组5年•局部失败率减少18.3%•远处转移率减少13.3%•复发率减少14.3%•5年癌症相关死亡率减少12.9%（无复发生存率分别为50.9%和42.7%，P=0.014，HR=0.79•5年疾病特异生存率提高，分别为63.5%和58.1%，P=0.029）•OS分别为61.9%和58.1%（P=0.092）结论放疗前含铂为主的诱导化疗•可减少局部晚期鼻咽癌复发，改善疾病特异生存•总生存获益较小，且无统计学差异放疗前诱导化疗•可能可以改善疾病特异性生存•总生存获益不确定•目前仍有争议•不推荐单纯放疗前的诱导化疗作为常规治疗•放疗+辅助化疗？•157例Ⅳ期非转移性鼻咽癌患者放疗后随机接受9周期的顺铂+5-FU+CF方案化疗或观察•未观察到生存获益（5年DFS分别为54.4%和49.5%，5年OS分别为54.5%和60.5%）•化放疗组出现更多非肿瘤性死亡（13%和5.2%）局部晚期鼻咽癌辅助化疗Ⅲ期随机临床试验一项历史对照研究•法国IGR研究所于1983～1984年间随机选出38例无远处转移的未分化鼻咽癌患者，经局部70Gy放疗后，辅助化疗6个周期（PDD+ADM+VCR+BLM+CTX)与从历史病案（1979～1981年）选出的38例单用放疗比较辅助化疗组的远处转移率降低3年无复发生存率明显提高，71%比47%（但P≥0.03）•以色列的Tahima和日本的Tsuji也曾报告辅助化疗5年生存率显著超过单纯放疗放疗后辅助化疗•临床获益不确定，包括DFS和OS•不推荐单纯放疗后辅助化疗•放疗+同步化疗？•1993年12月至1999年4月入组284例局部晚期NPC(Ⅲ、Ⅳ期），随机接受同步化放疗（CCRT）或单纯放疗（RT）•CCRT组：放疗+2周期同步化疗•化疗方案：顺铂20mg/m2/d+5-FU400mg/m2/d，civ96h，28天为1周期•中位随访65月局部晚期鼻咽癌同步化放疗与单纯放疗相比•生存获益（5年PFS分别为71.6%和53%，P=0.0012；5年OS分别为72.3%和54.2%，P=0.0022）•毒性反应显著增加•治疗失败主要原因为远处转移（占治疗失败2/3病例）顺铂同步放疗和单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌•Ⅲ期随机对照研究•共入组350例（组织学分型主要为Ⅲ型）随机接受单纯放疗或同步化放疗•同步化疗药为顺铂单药，40mg/周/m2•中位随访5.5年中位随访5.5年（单放176例，同步化放疗174例），在OS方面，同步化放疗显著好于单放生存获益（5年OS分别为70.3%和58.6%，P=0.049，HR0.71）亚组分析：T1、T2患者两组无显著不同；而T3、T4两组OS有显著统计学差别，P=0.013，HR=0.51•2001.1至2003.1,115例非角化型未分化局部晚期NPC（T3-4和/或N2-3M0）随机接受单纯放疗（56例）或放疗+每周草酸铂70mg/m2*6周（59例）结果中位随访114月，97%完成治疗计划，CCRT与RT比较：•更高CR率，分别为83%和66%，P=0.032•颈部CR率相似，分别为88%和95%，P=0.233•更高5年OS和MFS，分别为73.2%vs60.2%（P=0.0028）和74.7%vs63.0%（P=0.027）•同步化放疗无明显改善局部无失败生存•亚组分析显示同步化放疗优势主要存在T3-4N0-1期亚组，5年OS分别为84.2%和55.3%（HR0.394，P=0.034）•¾级晚期毒性两组相似结论•长期随访资料肯定了CCRT作为局部晚期NPC治疗的地位•奥沙利铂由于高效低毒可考虑作为可选择同步化疗药物2、3、5年OS有利于CCRT，HR分别为0.63、0.76和1.74结论•CCRT疗效好于单纯RT•CCRT生存获益主要来自远处转移失败减少和局部控制失败减少•改善生存放疗增敏，提高局部控制轻度减少远处转移•是目前局部晚期鼻咽癌的标准治疗•同步化疗的首选药物为铂类•较单纯放疗相比，毒性显著增加，需选择合适的患者，并注意毒性反应的处理•治疗失败的主要原因为仍为远处转移（占治疗失败一半以上）同步化放疗•同步化放疗+诱导化疗？•2002.11至2004.11收治65例初治Ⅲ-ⅣB期局部晚期鼻咽癌，随机接受诱导化疗+同步化放疗（34例）或单纯同步化放疗（31例）•新辅助化疗方案：多西紫杉醇75mg/m2，顺铂75mg/m2，3周重复，共2周期•同步化疗：顺铂40mg/m2/W3年PFS诱导化疗组和对照组分别为88.2%和59.5%，HR=0.49，P=0.123年OS诱导化疗组和对照组分别为94.1%和67.7%，HR=0.24，P=0.012诱导化疗组较对照组提高3年PFS和OS•同步化放疗期间2组急性毒性相似•同步化疗的顺铂剂量强度、晚期放疗毒性和生活质量评分相似•诱导化疗期间¾级粒细胞减少97%，粒细胞减少性发热12%结论•诱导多西紫杉醇+顺铂化疗随后足量CRT耐受性良好，毒性可处理•初步结果提示有生存获益•诱导化疗方案：顺铂75mg/m2，EPI75mg/m2，紫杉醇175mg/m2，3周重复，共3周期•同步化放疗方案：放疗70GY，顺铂40mg/m2，1/W红色：对照组蓝色：治疗组OSPFS红色：对照组蓝色：治疗组•同步化疗药物累积剂量≥200mg/m2试验组低于对照组，分别为57.6%和75%，P=0.044•结论：3周期CEP诱导化疗随后同步化放疗较单纯同步化放疗相比未显著改善有效率和/或生存提高生存不确定，可能需要针对某些高危人群，如•淋巴结＞6cm•锁骨上淋巴结转移•颈部多组淋巴结转移，且至少1个淋巴结＞4cm同步化放疗加上诱导化疗常用诱导化疗方案含铂方案，如•TPF方案：多西紫杉醇75mg/m2；顺铂75mg/m2；5-FU2500mg/m2；3周为1周期•DP方案：多西紫杉醇75mg/m2，d1；DDP75mg/m2，d1；每3周为1周期•NP方案：•ETP方案：顺铂75mg/m2，EPI75mg/m2，紫杉醇175mg/m2，d1；3周重复•卡铂+吉西他滨方案：化疗方案为卡铂AUC5，d1；吉西他滨1g/m2，d1和8；3周为1周期•同步化放疗+辅助化疗？•共入组508例Ⅲ-ⅣB期患者（T3-4N0除外）•同步化疗方案：顺铂40mg/m2/w×6-7次•辅助化疗方案：顺铂80mg/m2，d1；5-FU800mg/m2，d1-5，每4周1次×3次，63%完成辅助化疗•中位随访37.8月•2年无瘤生存率（86%对84%）、OS（94%对92%）、DMFS（88%对86%）和LRFS（98%对95%)均无统计学差异同步化放疗±辅助化疗治疗局部晚期鼻咽癌的多中心Ⅲ期随机对照临床试验•同步化放疗后辅助化疗可能需筛选出高复发、转移风险的患者ABayesiannetworkmeta-analysiscomparingconcurrentchemoradiotherapyfollowedbyadjuvantchemotherapy,concurrentchemoradiotherapyaloneandradiotherapyaloneinpatientswithlocoregionallyadvancednasopharyngealcarcinoma.AnnOncol.2014Oct29•荟萃分析鼻咽癌随机对照研究：CCRT+AC、CCRT•在同步化放疗基础上增加辅助化疗有进一步增加疗效趋势(在OS、LRFS和DMFS方面HR分别为0.86、0.72和0.86），但无显著统计学差异同步化放疗+辅助化疗在同步化放疗基础上增加辅助化疗•在减少远处转移发生率上不确定，可能对N3有益•治疗毒性增加•新的放疗技术如适形调强放疗显著提高局控率：定位更准确；肿瘤局部剂量更高（≥70Gy）削弱了同步化放疗提高局控的优势•同步化疗联合化疗方案毒性显著高于诱导或辅助化疗，部分患者难以耐受，从而降低治疗依从性单药化疗对远处转移影响小•放疗