87诺和力早期应用的益处

诺和力®早期应用的益处T2DM患者的β细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛β细胞的作用2早期应用诺和力®可延缓T2DM进展3主要内容2型糖尿病患者的β细胞功能逐渐减退Lebovitz.DiabetesReviews1999;7:139–53(UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58)HOMA:动态模型评估诊断糖尿病诊断的时间（年）诊断前的β细胞功能β细胞功能(%,HOMA-B)β细胞功能减退是T2DM进展的主要原因Levyetal.DiabetMed1998;15:290.距离诊断的时间(年)诊断5-7年后饮食控制失败的患者β细胞功能(HOMA-B,%)0040608020246004060胰岛素敏感性(%)202462型糖尿病患者的胰岛结构破坏明显Rhodes.Science2005;307:380–4Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meieretal.Diabetologia2005;48:2221–8凋亡[(细胞/胰岛)/(%β细胞面积)]肥胖消瘦2型糖尿病无糖尿病2型糖尿病无糖尿病2型糖尿病患者β细胞凋亡增加6.2%–正常值上限HbA1c中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标7.0%†867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704小结：T2DM患者应尽早保护β细胞功能•β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因•UKPDS和ADOPT研究结果均显示，随着疾病的进展，患者血糖水平逐渐升高，现有药物难以进行良好的控制•上述内容提示，应该尽早保护2型糖尿病患者的β细胞功能，从而延缓疾病的进展T2DM的β细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛β细胞的作用2早期应用诺和力®可延缓T2DM进展3主要内容胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705GLP-1对胰岛多种细胞发挥作用胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成胰腺细胞:β细胞细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成Ørskovetal.Endocrinology1988;123:2009–13;Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:3434–8;Hvidbergetal.Metabolism1994;43:104–8GLP-1促进β细胞新生凋亡新生+GLP-1β细胞•GLP-1促进体外培养的大鼠胰管细胞分化为β细胞1•Zucker糖尿病大鼠中，胰腺细胞的凋亡随GLP-1的输注而减少21.Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347–63;2.Farillaetal.Endocrinology2002;143:4397–408在离体人胰岛中GLP-1可增加胰岛素分泌NS,无显著性Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–58GLP-1对照胰岛素µU/ml/µg第1天第3天第5天人胰岛体外试验中GLP-1能够抑制β细胞凋亡Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–58安慰剂GLP-1第1天第3天第5天GLP-1还具有降低体重和收缩压等降糖外作用胃排空与胃酸分泌GLP-1饱食感食物摄取收缩压体重下降1.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9;2.Perryetal.JPharmacolExpTher2002;302:881–8;3.Perryetal.JNeurosciRes2003;72:603–12;4.Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913;5.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20;6.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51;8.Kavianipouretal.Peptides2003;24:569–78;9.Thrainsdottiretal.DiabVascDisRes2004;1:40–3;10.Nikolaidisetal.Circulation2004;109:962–5;11.Nystrometal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:E1209–15;12.Nystrometal.RegulPept2005;125:173–7小结：GLP-1具有多种重要生理作用•GLP-1是一种重要的肠促胰素，能够针对胰岛多种细胞发挥作用•GLP-1不仅能够促进胰岛素合成和分泌，还能够抑制β细胞凋亡，增加β细胞的量。从功能和量两方面保护胰岛β细胞•GLP-1还能够对中枢神经系统、胃肠道和心血管系统发挥作用，给患者带来降低体重和收缩压等额外的益处T2DM的β细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛β细胞的作用2早期应用诺和力®可延缓T2DM进展3主要内容诺和力®是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用24小时-97%氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽•从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解•血浆半衰期长达13小时，降糖作用24小时3426诺和力®的药代药效学特征•吸收：•皮下注射后吸收较缓慢，给药后8-12小时达到最大浓度。•在1.8mg的剂量水平下，平均稳态浓度（AUCτ/24）约为34nmol/L•分布：与血浆蛋白广泛结合（98％）•代谢：以与大分子蛋白类似的形式代谢，无特定的消除器官•消除：消除半衰期约为13小时。其半衰期延长主要是因为：•由于分子结构的改变，诺和力®注射后会在皮下形成7聚体，缓慢释放。•诺和力®从皮下缓慢吸收后，通过酰基化与血中白蛋白结合，使其不易被DPP-4降解，逐步释放游离的活性物质，从而进一步延长作用时间。根据诺和力®(利拉鲁肽)中文说明书诺和力®具有多种重要生理作用肝糖输出运动减少认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏肝糖输出运动减少认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏保护与改善功能脑脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏＊动物实验诺和力®葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度↑储存库释放库ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000诺和力®葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度↑储存库释放库ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000诺和力®葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度↑储存库释放库ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000诺和力®增加糖尿病动物模型的β细胞量β细胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠1每天两次注射，6周研究05101520安慰剂(n=7)利拉鲁肽(n=8)p0.05p=0.0019150μg/kgbid02468安慰剂(n=10)利拉鲁肽(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠2每天两次注射，2周研究1.Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Dataonfile2.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52.数据为均数±标准差单剂量诺和力®可恢复β细胞的葡萄糖敏感性•Type2diabetespatientsreceivedasingleliraglutideorplaceboinjection9hbefore(crossover)trial•Insulinsecretionwasmeasured•Liraglutiderestoredbeta-cellresponsivenesstoelevatedglucosetothelevelofhealthyvolunteers•T2DM患者在试验前9h接受一次利拉鲁肽或安慰剂注射•检测胰岛素分泌情况•利拉鲁肽能够使β细胞对高血糖的反应性恢复至健康人水平Changetal.Diabetes2003;52:1786–91数据为均数±标准差;2型糖尿病患者(n=10)胰岛素分泌率（pmol/mim/kg)健康对照（n=10）利拉鲁肽7.5µg/kg安慰剂葡萄糖（mg/dL）诺和力®可改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一时相胰岛素分泌β细胞最大胰岛素分泌能力精氨酸刺激试验DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.诺和力®显著改善患者的β细胞功能Mean(SE)Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4)深色=基线值(%);渐变色=变化值(%)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂基线胰岛素原:胰岛素比值的变化LEAD-4加用诺和力®后患者HbA1c下降可达1.6%所有患者HbA1c的变化(LEAD-4,-5,-6,LiravsSita);饮食和运动无效时加用(LEAD-3);或者在OAD单药治疗的基础上加用(LEAD-2,-1).*p0.01,***p0.