新活素

新活素（冻干重组人脑利钠肽）制造商：成都诺迪康药业国内独家代理：深圳康哲药业有限公司适应症：急性失代偿性心力衰竭慢性心力衰竭急性发作急性冠脉综合症心胸外科围手术期国家一类新药康哲药业销售与推广—网络覆盖•覆盖全国的销售网络•遍布240多个城市的80多个销售推广分支机构•覆盖3000多家大中型医院•涵盖700多名推广人员获评2008年福布斯亚太中小企业200强获评2010年福布斯中国潜力企业康哲药业东北大区主要业务进口药品代理（黛力新、优思弗、莎尔福、亿活）进口药品代理（施图伦）国家一类新药代理（新活素）黛力新轻中度焦虑抑郁状态优思弗胆汁淤积性肝病，胆固醇结石施图伦视疲劳，眼底黄斑变性莎尔福炎症性肠病新活素急性失代偿性心衰亿活各类腹泻•BNP是人体自身分泌的一种内源性活性因子。•BNP具有两个天然的作用:天然的神经内分泌的拮抗因子;天然的抗心脏重塑因子。•各种病理因素导致心脏功能受损时，肌体BNP分泌将增加，从而起到代偿性的心脏保护作用。BNP作用•BNP与NT-proBNPBNP生成转录水平受心室容量负荷及室壁张力调节,释放也随室壁张力增加而增多.BNP半衰期为20分钟,NT-proBNP半衰期120分钟.HeartFailureBiomarkerBNP浓度(pg/ml)186±22791±1652013±266轻度(n=27)中度(n=34）重度(n=36）05001000150020002500MaiselAetal.JAmCollCardiol.2001;37(2):379-385.BNP水平与CHF严重程度020040060080010001200Normal一级二级三级四级中间BNP水平与NYHA分级12.395.4221.5459.11006.3(pg/mL)国内外脑利钠肽的指南收载•中国-2010年4月中国急性心力衰竭诊断和治疗指南•欧洲–2008年8月欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南•美国–2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南–2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗–2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药–2009年5月美国ACC/AHA收入成人心衰指南注:+具有提示价值,++中等程度提示价值,+++重要提示价值。支持心力衰竭的诊断依据2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南BNP与心衰临床检查，心电图，胸部X线，超声心动图利钠肽慢性心衰不可能慢性心衰可能不确定2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南•在HF诊断和慢性HF患者管理中，血浆中利钠肽的浓度是有用的生物标志物。•有证据支持利钠肽可作为HF诊断，分期，住院/出院的依据，并确定患者临床治疗的风险。•未经治疗的病人具有正常浓度的利钠肽，说明其HF的阴性可能性较高，并且不可能出现HF症状。•高浓度的利钠肽暗示，尽管采用最佳治疗，但是预后较差。2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南利钠肽•B型利钠肽（BNP）和N-末端BNP前体（NT-proBNP）浓度上升反应了心肌壁压力的增加。通常左室收缩功能完好的患者可检测到较低水平的利钠肽。•除了与HF有关，利钠肽水平还和以下情况有关：左心室肥厚，室性心动过速，右心室超负荷，心肌缺血，低氧血症，肾功能不全，老年化，肝硬化，败血症和感染。•利钠肽也可有助于在出院之前评估预后，并且监测HF治疗的有效性。2008年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南利钠肽基础心脏病史、心衰的临床表现、心电图改变、胸部X线检查改变、血气分析异常（氧饱和度＜90%）、超声心动图考虑肺部疾病或其他疾病初步诊断（拟诊）BNP/NT-proBNP明确诊断，并作出心衰分级、评估严重程度、确定病因初始治疗有无正常异常进一步治疗急性左心衰竭的诊断流程2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南指南推荐：BNP/NT-proBNP用于心衰的诊断和鉴别诊断•如BNP100pg/ml或NT-proBNP400pg/ml，心衰可能性很小，其阴性预测值为90%•如BNP400pg/ml或NT-proBNP1500pg/ml，心衰可能性很大，其阳性预测值为90%2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南心衰的生物学标志物•在急性失代偿性心力衰竭中应用BNP水平和在院死亡率(ADHERE)•77,467名住院患者中有48,629(63%)人在发病24小时内测定BNP•应用BNP四分位数评估在院死亡率ADHEREADHF中的BNP水平和院内死亡率BNP水平的分布(pg/mL)在初期评估中，77,467例患者中有48,629例(63%)作了BNP评估.在ADHERE项目中仅3.3%的患者初始BNP水平100pg/mLFonarowetal,JACC2007inpressADHEREADHERE钠尿肽研究提示医生治疗心衰不够积极，出院前的BNP水平可能是是否需要进一步的治疗的一个有用指标ClelandJCF,GoodeK.Natriureticpeptideforheartfailure.Fashionable?Useful?Necessary?EurJHeartFail2004;6:253-255.•住院患者的BNP水平BNP在急性充血性心力衰竭住院治疗和结果评价05001000150020002500admissionfollow-up(pg/mL)n=22Endpoints:13deaths9re-admissions(30d)n=50NoEndpointsBNP+233pg/mLBNP-215pg/mLCheng,…,Maisel.JACC2001;37:386-91•问题：入院及治疗后的BNP水平、治疗前后BNP的变化率，是老年心力衰竭（HF）患者危险分层的最优选择？•方法：前瞻研究157例（年龄≥70岁，平均年龄83岁）因失代偿性HF入院的患者。入院及出院时分别搜集患者临床、影像学、生化和超声方面资料.•AmHeartJ2008;155:986-991.BNP对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择AmHeartJ2008;155:986-991.BNP对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择背景:本研究的目的是揭示在BNP-指导的治疗中BNP水平的变异及液体潴留程度以判断患者出院的最佳时机方法及结果:我们回顾性分析了186例急性心衰入院患者.所有患者进行了系列生化检查和BNP测定。根据BNP水平滴定治疗以尽量达到出院时BNP250pg/mL.出院时BNP250pg/mL(54%患者达到)提示6月内事件率为16%，而出院时BNP250pg/mL提示事件率明显升高(78%).对于前者，达到BNP250pg/mL所需时间与事件率无明显相关(14versus18%,chi-square50.3,NS).Cox回归分析显示以250pg/mL作为BNP临界值是事件发生的最准确预测因子.(Valleetal.JCardiacFailure2007)指南推荐：BNP/NT-proBNP用于心衰的危险分层和预后评估•心衰的危险分层：有心衰临床表现、BNP/NT-proBNP水平又显著增高者属高危人群•评估心衰的预后：临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良•指导心衰治疗：其水平在治疗后仍高居不下者，提示预后差，需进一步加强治疗；治疗后其水平降低且降幅＞30%，提示治疗有效，预后较好2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南神经激素平衡调节系统1.MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10–S17.2.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18–S27.缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠－抗增殖系统血管紧张素II1醛固酮1,2内皮素1,2加压素BNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS去甲肾上腺素2过度舒张代偿血管过度收缩BNP内皮素醛固酮血管紧张素Ⅱ肾上腺素心衰的标志就是BNP相对不足……恰如糖尿病是一种胰岛素绝对或相对不足的疾病急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“压倒”这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNP）显得非常重要过度舒张代偿血管过度收缩AdaptedfromBurnettJC.JHypertens.1999;17(Suppl1):S37-S43.新活素TM（基因重组人脑利钠肽,rhBNP）新活素TM是以基因重组技术制成的人脑利钠肽冻干粉针剂，是由32个氨基酸组成的肽链，分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有完全相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有完全相同的作用机制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPScGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1GC=鸟苷酸环化酶;cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶;RA=特异性A型利钠肽受体；RC＝C型利钠肽受体资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.药理作用新活素作用机制和代谢失活一、迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究*与基线比较P0.01†与基线比较P0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.药理作用一rhBNP对冠脉血流动力学作用15%P=0.00735%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脉直径冠脉血流量冠脉循环阻力耗氧量-30-20-10010203040资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..变化百分比(%)尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.01ABCD01234二、利钠排尿，对K+及SCr无影响对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.药理作用二P0.05P0.05(资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①醛固酮②加压素药理作用二BNP利尿排钠作用部位速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685肾小球滤过率尿量尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率药理作用二BNP增加速尿的利尿效果去甲肾上腺素肾素血管紧张素II醛固酮1–53,5,8分泌器官肾上腺*肾肺肾上腺/心脏(?)1.VattaMSetal.Peptides.1997;18:1483–1489.2.Brµnner-LaRoccaHPetal.JA