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新活素（冻干重组人脑利钠肽rhBNP）——具有意义的心衰治疗药物迅速改善心衰症状，有效阻止心脏重塑--黄敬主要内容心衰治疗现状新活素概述临床应用药物经济学Q&A急性心力衰竭心力衰竭是由于心脏的结构和功能的异常导致心室充盈和射血能力受损而引起的一组临床综合症。主要临床表现是引起运动耐量受限的呼吸困难与疲乏，以及液体潴留导致的肺瘀血与肢体水肿。急性心衰指突发的心衰症状和/体征的加重和恶化，需要紧急处理的情况。1.ACC/AHAGuidelinesfortheEvaluationandManagementofChronicHeartFailureintheAdult（2005）2.ESCGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofacuteheartfailure.TheTaskForceonAcuteHeartFailureoftheEuropeanSocietyofCardiology(2005)急性失代偿性心衰药物治疗现状“强心”多巴酚丁胺氨力农、米力农增强心肌收缩力“利尿”降低循环容量负荷静脉或口服速尿噻嗪类利尿剂“扩血管”前负荷↓后负荷↓静脉硝酸甘油静脉硝普纳心力衰竭在中国的流行病学•心衰正成为21世纪的重要公共卫生问题，在过去的40年内，由于心衰导致死亡增加了6倍。•我国成年人心衰的患病率为0.9%，即35－74岁成年人中约有400万心衰患者。•据我国50家医院住院病例调查，心衰住院率只占同期心血管病的20%，死亡率却占40%。NYHA心功能IV级的心衰患者,1年存活率约50%。•心衰的病因第一是冠心病占55.7％，第二是高血压占13.9％。1.胡大一.中国慢性心力衰竭流行病学和治疗现状.20062.顾东风.黄广勇.何江等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率.中华心血管杂志2003.31.1:3-7流行病学心衰的死亡率=恶性肿瘤的死亡率•心衰发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿，各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率。心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。•恶性肿瘤中，恶性黑色素瘤和小细胞肺癌的预后最差，而心衰的预后仅次于黑色素瘤和小细胞肺癌，比其他的癌症预后更差。《慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008》2008流行病学心力衰竭：治疗目的•短期目标是改善患者的症状和稳定血液动力学状态•主要目的是减少住院和死亡率目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠素是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.流行病学主要内容心衰治疗现状新活素概述临床应用药物经济学Q&A20年以来，美国FDA首个批准的治疗急性心衰药物我国一类新药，拥有自主知识产权2002年7月“国家级火炬计划”重大科研项目2005年“中国十大医药科技新闻”产品概述产品概要国内外脑利钠肽的指南收载•美国2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药2005年美国ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年美国ACC/AHA收入慢性心衰指南•欧洲2005年2月欧洲ESC急性心衰诊断治疗指南2005年5月欧洲ESC慢性心衰诊断治疗指南2008年8月欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南(I类推荐、B)产品概要国内指南推荐•《急性心力衰竭诊断和治疗指南》收录——《中华心血管病杂志》2010年3期（03月24日）•rhBNP推荐力度Ⅱa类，B级•国内制剂商品名：新活素（冻干重组人脑利钠肽）产品概要新活素(重组人脑利钠肽rhBNP)•DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂•32个氨基酸•分子量：3464Da•与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS产品概要新活素药代动力学•起效时间2-15min•最大药效时间30min•T1/218min•独特的代谢/排泄途径–C型受体分解失活(血管内皮细胞)–中性肽链内切酶–肾脏过滤清除(2%)产品概要新活素作用机制和代谢失活cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1药理作用神经激素平衡调节系统1.MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10–S17.2.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18–S27.缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠－抗增殖系统血管紧张素II1醛固酮1,2内皮素1,2加压素BNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS去甲肾上腺素2过度舒张代偿血管过度收缩AdaptedfromBurnettJC.JHypertens.1999;17(Suppl1):S37-S43.BNP内皮素醛固酮血管紧张素II肾上腺素心衰的标志就是BNP绝对或者相对不足...…恰如糖尿病是一种胰岛素绝对或者相对不足的疾病急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“压倒”这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNP）显得非常重要。过度舒张代偿血管过度收缩迅速纠正血流动力学紊乱1利钠排尿，对K+及SCr无影响23抗心室重塑4多环节抑制神经内分泌过度激活新活素的药理作用1.迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究*与基线比较P0.01†与基线比较P0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.药理作用一体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）25.023.06.0资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)选择性血管扩张药理作用一肺循环阻力、冠状动脉循环阻力显著降低，体循环阻力降低相对较少1.迅速纠正血流动力学紊乱小结1.肺循环阻力显著降低迅速缓解症状2.冠状动脉循环阻力明显降低有利于冠心病伴心衰3.体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）4.无正性肌力作用，可与正性肌力药物合用药理作用一尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.01ABCD012342.利钠排尿，对K+及SCr无影响对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.200.03.90药理作用二P0.05P0.05BNP利尿排钠作用机制(资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①醛固酮②加压素药理作用二BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685肾小球滤过率尿量尿钠排泄药理作用二脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球的滤过率小结1.利钠排尿，对K+及Scr无影响2.增加利尿药的效果，延缓利尿药耐药的发生3.BNP抑制利尿药对RAAS的过度激活药理作用二3.抑制神经内分泌系统过度激活1080840911663595496860690P0.05P0.05P0.001P0.05(ng/dL)(pg/mL)(pg/dL)(ng/dL)AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38药理作用三小结1.对血浆儿茶酚胺、肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮有显著抑制作用2.神经内分泌激素的抑制作用强而持久3.副作用少，安全药理作用三4.新活素：天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志上药理作用四敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，切片后看到心脏肥厚、显著间质胶原蛋白沉淀，并有心肌坏死。F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。新活素的药理作用rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS利尿排钠，增强利尿剂利尿排钠，而不降低肾小球的滤过率选择性扩张冠脉循环和肺循环血管，对体循环影响小无正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，无致心律失常明显抑制交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的恶性上调迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰维持心脏微环境稳态延缓心脏重塑进程抑制心脏组织纤维化基因表达上调触发心肌细胞应激性信号瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力促进心肌细胞外基质降解抑制心脏纤维母细胞胶原合成全面启动心脏保护主要内容心衰治疗现状新活素概述临床应用药物经济学Q&A1、急性充血性心力衰竭2、慢性充血性心力衰竭3、急性冠脉综合征（ACS）4.心胸外科手术围手术期5.肺动脉高压和肺心病6.国内Ⅳ期临床研究7.国内外重组人脑利钠肽meta分析新活素TM适应症中国心力衰竭诊断和治疗指南2014VMAC试验(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540*†****††脑利钠肽给药3小时PCWP变化(n=127)*与对照组比较，P0.05†与硝酸甘油组比较，P0.05对照组硝酸甘油脑利钠肽PCWP：肺毛细血管楔压资料来源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.PCWP变化值(mmHg)PCWP绝对值(mmHg)时间时间15min30min1min2h3hBL1820222426283015min30min1h2h3hBL–10–7–4–1††******††PAP=肺动脉压;PVR=肺循环血管阻力.资料来源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.*与对照组比较,P0.05;†与硝酸甘油组比较,P0.05.硝酸甘油脑利钠肽对照组BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*†*†*†*†*†收缩期PAP变化(mmHg)平均PAP变化(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*†*†*†*†*†时间(h)时间(h)平均PVR变化(dynes