恶性肿瘤的药物治疗

第一节概述•化学治疗\外科手术\放射治疗•化疗强调全身性治疗：①晚期或播散性癌症；②手术和放疗后(辅助治疗)③手术前(新辅助化疗)•姑息性目的→根治性目标一、细胞增殖动力学–DNA合成前期（G1期）–DNA合成期（S期）–DNA合成后期（G2期）–有丝分裂期（M期）。依据药物作用的周期或时相特异性，大致将药物分为两大类:1.细胞周期非特异性药物(CCNSA)：增殖周期各时相包括Go期细胞2.细胞周期特异性药物(CCSA)：仅对增殖周期的某些时相敏感,对Go期细胞不敏感.如S期-抗代谢药物，M期-长春碱类药物二、抗恶性肿瘤药的分类烷化剂、铂类配合物、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素类、酶类、生物制剂、其他三、抗恶性肿瘤药的药理作用机制（一）细胞毒作用干扰核酸的生物合成:抗代谢药。直接影响DNA结构与功能:烷化剂;部分抗癌抗生素;植物药;铂类配合物.干扰转录过程和阻止RNA合成:多数抗癌抗生素.干扰蛋白质合成与功能:植物药;L-门冬酰胺酶.（二）非细胞毒作用：影响激素平衡:糖皮质激素,性激素.其他：抑制信号转导，调节分化和凋亡，抑制血管生成，免疫治疗等第二节常用抗恶性肿瘤药物一、抗代谢药（一）甲氨蝶呤（MTX）•甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制药,5,10-甲酰四氢叶酸缺乏，尿嘌呤核苷酸（dUMP）不能甲基化形成脱氧胸苷酸(dTMP)。•MTX主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。•临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。•消化道反应/骨髓抑制/肝肾损害/致畸•大剂量救援疗法.（二）氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物•5-FU在细胞内转变5F-dUMP,抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化转变为dTMP.转化为5F-UMP,掺入RNA中.•主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。•5-FU口服吸收不规则，需静脉给药。t1/2为10～20min。易透过血脑屏障，在CNS可代谢为氟枸橼酸盐，具有神经毒性。•消化道癌和乳腺癌。对大肠癌疗效好(5-FU与甲酰四氢叶酸钙,有效率约21%~45%。)•骨髓和消化道毒性(血性腹泻),脱发.5-FU的同类药•呋氟啶:5-FU的前药，化疗指数是5-FU的2倍,对胃癌疗效较为肯定。•优福定(UFT):呋氟啶:尿嘧啶=1：4•尿嘧啶可抑制5-FU的灭活降解，胃肠道反应较严重.•双呋氟尿嘧啶,去氧氟尿苷:5-FU的前药，可口服，治疗指数较高。（三）巯嘌呤（6-MP）•转变成6-巯基嘌呤核苷酸，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸及鸟苷酸，干扰嘌呤合成。掺入RNA和DNA中.•对S期细胞作用最为显著。•起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。•骨髓抑制/消化道粘膜损害/肝肾功能损害/死胎畸胎（四）羟基脲(HU)•羟基脲能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。•慢性粒细胞白血病(首选)•S期细胞，延缓G1-S期，同步化药物。•骨髓抑制，消化道反应较轻。致畸.（五）阿糖胞苷（Ara-C）•抑制DNA多聚酶，掺入DNA中干扰其复制。•成人急性非淋巴细胞性白血病.•小剂量阿糖胞苷有诱导白血病细胞分化的作用:老年急性非淋巴细胞性白血病;由骨髓异常增生综合征。•骨髓抑制和胃肠道反应严重。二、烷化剂（一）氮芥（HN2）•淋巴瘤(霍奇金病、恶性淋巴瘤、淋巴肉瘤)•高效、速效，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。•半身化疗用于头颈部肿瘤。•骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发等。（二）环磷酰胺（CTX）和异环磷酰胺（IFO）•CTX体外无活性(磷酰胺氮芥)•恶性淋巴瘤。•骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。出血性膀胱炎(丙烯醛-巯乙磺酸钠)•IFO是CTX的同分异构体/LD50是CTX的2.5倍/软组织肉瘤/骨髓抑制。（三）白消安•慢性粒细胞性白血病•骨髓抑制•骨髓纤维化/肺纤维化（四）铂类配合物•顺铂（DDP）:辜丸癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌.与博莱霉素，长春碱类合用治疗睾丸肿瘤缓解率可达80%。•消化道反应严重,恶心，呕吐发生率高达90%;剂量限制性毒性为肾脏毒性。骨髓抑制/周围神经炎/耳毒性•卡铂（CBDCA）:毒性比顺铂低，剂量限制性毒性为骨髓抑制。主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。三、抗癌抗生素（一）博莱霉素类•博莱霉素（BLM）鳞癌,淋巴瘤.有同步化作用，可使细胞集中于G2期。几乎无骨髓抑制.间质性肺炎或肺纤维化，可致死。•平阳霉素:食管癌，头颈部肿瘤,乳腺癌•匹来霉素:肺毒性比BLM轻/头颈部肿瘤，皮肤癌，食管癌/发热，脱发，肺毒性等。（二）蒽环类抗生素：•柔红霉素（DNR）:仅对白血病有效，心脏和骨髓毒性大。•阿霉素(ADM):对白血病及多种实体肿瘤均有效(耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病)。心脏和骨髓毒性比DNR为轻。•表阿霉素（EPI）心脏毒性明显低于ADM。•吡柔比星(PRA)剂量限制性毒性为骨髓抑制，心脏毒性明显低于DNR，脱发发生率低。•氟乙阿霉素动物实验中对多种瘤株的作用强于ADM，采用膀胱灌注治疗表浅性膀胱癌有效。•三铁阿霉素心脏毒性小，对肺癌，成骨肉瘤，胃癌，肠癌有一定疗效。四、植物药（一）喜树碱类•喜树碱是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。羟基喜树碱为喜树碱羟基衍生物。•喜树碱对胃癌、大肠癌、膀胱癌等有较好疗效。不良反应较大.•羟基喜树碱抗瘤谱比喜树碱广，对原发性肝癌，胃癌，食管癌，直肠癌，膀胱癌等均有效。毒性反应则较小.（二）鬼臼毒素衍生物•鬼臼毒素是从小蘖科植物鬼臼中提取的木聚糖，能与微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成，使细胞有丝分裂停止于中期。但因不易吸收，毒性严重，无临床应用价值。•依托泊苷，替尼泊苷，鬼臼苄叉苷，米托肼均为鬼臼毒素的衍生物。其作用的靶点是DNA拓扑异构酶II，干扰DNA断裂后的重新连接反应，从而产生细胞毒作用。•属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期细胞。•依托泊苷治疗肺癌、辜丸肿瘤、急性白血病、神经母细胞瘤等有良好效果。替尼泊苷对肺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病等有效。•不良反应有骨髓抑制及消化道反应等。（三）长春碱类•长春碱及长春新碱为夹竹挑科长春花植物所含的生物碱。长春地辛和长春瑞宾均为长春碱的半合成衍生物。•属细胞周期特异性药物，主要作用于M期细胞。•VLB:急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。•长春新碱:儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用做诱导缓解药。•长春地辛:肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。•长春瑞宾:肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。•长春碱:骨髓抑制/长春新碱:外周神经系统毒性较大。紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere）促进微管聚合，抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效四、紫杉醇类五、调节体内激素平衡的药物（一）性激素类•雌激素（己烯雌酚）:前列腺癌(负反馈/直接对抗雄激素);绝经期乳腺癌.•雄激素类(甲基辜丸酮、丙酸辜丸酮和氟羟甲睾酮):晚期乳腺癌(负反馈/直接对抗雌激素),尤其是骨转移者疗效较佳。•孕激素类(甲地孕酮，双甲脱氢孕酮):子宫内膜癌，乳腺癌，肾癌。（二）他莫昔芬•他莫昔芬:雌激素受体的部分激动剂,乳腺癌。（三）氨鲁米特•抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶•本品还能剌激肝脏混合功能氧化酶系，促进雌激素的体内代谢，加速在血中的清除。•用于绝经后晚期乳腺癌。（四）糖皮质激素类•临床上用于恶性肿瘤治疗的糖皮质激素主要为泼尼松和泼尼松龙等。•急性淋巴细胞白血病/慢性淋巴细胞白血病/恶性淋巴瘤。六、其他•单克隆抗体：曲妥珠单抗→HER2蛋白（转移性乳腺癌）；利妥昔单抗→CD20抗原（B淋巴细胞型非何杰金淋巴瘤）。•酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼→变异（Bcr－Abl，c－kit）的酪氨酸激酶（慢性髓细胞性白血病，恶性胃肠道间质肿瘤）；吉非替尼→表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶，非小细胞肺癌。•细胞分化诱导剂：维甲酸－急性早幼粒细胞白血病•细胞凋亡诱导剂：亚砷酸－急性早幼粒细胞白血病•新生血管生成抑制剂：重组人血管内皮抑素－非小细胞肺癌第三节抗恶性肿瘤药的合理应用基本原则：早期治疗明确治疗目的：根治？姑息？毒性的监测和防护综合治疗联合用药克服耐药性一、骨髓抑制•博莱霉素，长春新碱，强的松，L-门冬酰胺酶•粒细胞减少，全血抑制。•每周至少检查1次，出现粒细胞低于3×109或血小板低于50×109应暂时停药.•抗生素•重组人粒细胞集落刺激因子•重组人粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子。毒性二、消化道反应•表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重者有血性腹泻，可致死。以恶心呕吐最为常见，•顺铂，氮芥，大剂量环磷酰胺/抗代谢药•多巴胺受体阻断药甲氧氯普胺，5-HT3受体阻断药昂丹司琼以及氯丙嗪，地塞米松，安定，四氢大麻酚，抗组胺药等.三、皮肤、毛囊反应•脱发，以阿霉素，依托泊苷，环磷酰胺最较为明显。•博莱霉素极易引起皮肤反应。•白消安，环磷酰胺，放线菌素D，阿霉素，氟尿嘧啶可引起色素沉着；•环磷酰胺，羟基脲，甲基苄肼等可引起类皮疹；•放线菌素D，阿霉素还可使已往放射区皮肤出现明显炎症、红斑及色素沉着。四、重要系统毒性：（一）肝脏毒性•表现为急性的坏死，炎症以及慢性的脂肪变性，纤维化和肝硬化。•如阿糖胞苷可引起短暂转氨酶升高；•6-MP可致中毒性肝炎，胆汁淤积；•长期使用MTX可引起肝纤维化，肝硬化等。（二）肾脏毒性•环磷酰胺、异环磷酰胺引起出血性膀胱炎。•大剂量MTX在尿中可成为结晶析出而损伤肾小管。•DDP的肾毒性是其剂量限制性毒性，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死，变性，间质水肿，肾小管扩张，严重时可出现肾功能衰竭。（三）心脏毒性•蒽环类抗生素引起急性的心律失常和慢性的心肌病变。心律失常一般可在短期内恢复；慢性心肌病变比较严重，死亡率也高。•维生素C，维生素E，辅酶Q10，ATP等有助于清除自由基而减轻心脏毒性。近年来发现的比较有效的药物是离子鳌合剂右雷佐生（右丙亚胺）,与阿霉素合用可减轻心脏毒性而不影响抗肿瘤作用。（四）肺部毒性•长期大剂量使用BLM可致间质性肺炎和肺纤维化，少数病人可发生急性致死性肺炎。（五）神经毒性•长春新碱最易引起外周神经毒性。五、其它•包括不育，致畸，致癌等。联合应用•为了提高抗肿瘤药物的疗效，降低毒性和延缓耐药性的产生•肿瘤的化疗通常采用联合用药方案。联合应用的一般原则如下：–从细胞增殖从药物作用机制考虑–药物毒性考虑–从药物的抗瘤谱考虑–与非抗肿瘤药合用一、从细胞增殖动力学考虑（一）序贯性化疗•抗肿瘤药物根据作用特点分为周期非特异性药物和周期特异性药物。•对增长缓慢(GF不高)的实体瘤，细胞周期非特异性药物-细胞周期特异性的药物。•对增长快(GF较高)的肿瘤如急性白血病，细胞周期特异性药物-细胞周期非特异性药物两类药作用特点不同按比例杀灭肿瘤细胞（二）同步化治疗•先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。•羟基脲可使肿瘤细胞集中于G1期，而G1期细胞对放疗比较敏感；•长春新碱可使细胞停滞在M期，而M期细胞对博莱霉素敏感；•博莱霉素亦有同步化作用，使S期细胞增多从而提高对抗代谢物的敏感性。二、从药物作用机制考虑•作用于不同生化环节的药物合用。MTX与5-Fu。三、药物毒性考虑（一）减少毒性的重叠•骨髓抑制：环磷酰胺(近期)，长春新碱、甲氨蝶呤(中期)，丝裂霉素、环己亚硝脲(延期)。糖皮质激素、博莱霉素。•ＭＯＰＰ方案（晚期霍奇金病）：氮芥＋长春新碱＋丙卡巴肼＋强的松（二）降低药物的毒性巯乙磺酸钠-环磷酰胺甲酰四氢叶酸钙-甲氨蝶呤四、从药物的抗瘤谱考虑•胃肠道癌：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等；•鳞癌：博莱霉素、甲氨蝶呤等；•肉瘤：环磷酰胺、顺氯氨铂、多柔比星等；•骨肉瘤：多柔比星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂甲酰四氢叶酸钙；•脑的原发或转移瘤：首选亚硝脲类，亦