中国自身免疫性脑炎诊治专家共识

中国自身免疫性脑炎诊治专家共识2018.11.8神经内科------概述脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。自身免疫性脑炎(AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎。概述自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现。目前AE患病比例占脑炎病例的10%～20%，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE患者的80%，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体相关脑炎等。概述国内于2010年报道了首例抗NMDAR脑炎病例，其后陆续报道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPAR)抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体相关莫旺综合征和抗IgLON5抗体相关脑病的个案和病例组。这一大类新型AE与经典的副肿瘤性边缘性脑炎有明显不同，其靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好。而在经典的副肿瘤性边缘性脑炎，其自身抗体针对神经元细胞内抗原，主要介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害(表1)。本共识主要对抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关的AE予以讨论。概述广义而言，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)与Bickerstaff脑干脑炎也属于AE的范畴，但在以往的疾病分类中，ADEM属于中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病，Bickerstaff脑干脑炎则与MillerFisher综合征(吉兰-巴雷综合征变异型)有所重叠，故在本次共识的起草与讨论中未予涉及临床分类与临床表现一、临床分类根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE可分为3种主要类型。1．抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。2．边缘性脑炎；以精神行为异常、癫痫发作(起源于颞叶)和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎。临床分类与临床表现一、临床分类3．其他AE综合征：包括莫旺综合征、抗GABAAR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎(PERM)、抗二肽基肽酶样蛋白(DPPX)抗体相关脑炎、抗多巴胺2型受体(D2R)抗体相关基底节脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。临床分类与临床表现二、临床表现1．前驱症状与前驱事件：抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染之后。2．主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。临床分类与临床表现二、临床表现2.一些AE患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。抗LGI1抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见。临床分类与临床表现二、临床表现3．其他症状：(1)睡眠障碍：AE患者可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。(2)CNS局灶性损害：相对少见，抗NMDAR脑炎可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。(3)周围神经和神经肌肉接头受累：神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征。抗GABABR抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎常伴有腹泻。临床分类与临床表现二、临床表现推荐意见：抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎与其他AE综合征3种主要类型。AE合并肿瘤者属于副肿瘤性AE。抗NMDAR脑炎常表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎，抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎主要累及边缘系统。一般诊断流程与诊断标准一、AE的诊断流程首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，确定其患有脑炎，继而选择AE相关的抗体检测予以诊断。一般诊断流程与诊断标准一般诊断流程与诊断标准二、AE诊断标准包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。1．临床表现：急性或者亚急性起病(3个月)，具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。(1)边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。(2)脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。(3)基底节和(或)间脑/下丘脑受累的临床表现。(4)精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。一般诊断流程与诊断标准二、AE诊断标准2．辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。(1)脑脊液异常：脑脊液白细胞增多(5×106/L)；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。一般诊断流程与诊断标准二、AE诊断标准2．辅助检查(2)神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号(除外非特异性白质改变和卒中)；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢；或者脑电图异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。(3)与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。一般诊断流程与诊断标准二、AE诊断标准3．确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法(IIF)。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验(CBA)与基于组织底物的实验(TBA)两种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。一般诊断流程与诊断标准二、AE诊断标准4．合理地排除其他病因(参考本共识的鉴别诊断部分)。一般诊断流程与诊断标准二、AE诊断标准(二)诊断标准包括可能的AE与确诊的AE。可能的AE：符合上述诊断条件中的第1、第2与第4条。确诊的AE：符合上述诊断条件中的第1～4条。推荐意见：AE的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断一、抗NMDAR脑炎1．临床特点：(1)儿童、青年多见，女性多于男性。(2)急性起病，一般在2周至数周内达高峰。(3)可有发热和头痛等前驱症状。(4)主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。(5)CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断一、抗NMDAR脑炎2．实验室检查：(1)脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高，超过300者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性，抗NMDAR抗体阳性。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断一、抗NMDAR脑炎(2)头颅MRI：可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系统的范围；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点，大脑白质或者脑干受累。(3)头正电子发射计算机断层显像(PET)可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断一、抗NMDAR脑炎(4)脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。(5)肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3%～47.8%，在重症患者中比例较高，卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断一、抗NMDAR脑炎3．诊断标准：根据Graus与Dalmau标准(2016年)，确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：(1)下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。(2)抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性(1∶10)不具有确诊意义。(3)合理地排除其他病因。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断二、抗LGI1抗体相关脑炎1．临床特点：(1)多见于中老年人，男性多于女性。(2)多数呈急性或者亚急性起病。(3)主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断二、抗LGI1抗体相关脑炎1．临床特点(4)癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作(起鸡皮疙瘩感)多见；面-臂肌张力障碍发作(FBDS)是该病特征性发作症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短暂，一般仅数秒，发作频繁者可达每日数十次；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。(5)部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征(顽固性低钠血症)等。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断二、抗LGI1抗体相关脑炎2．辅助检查：(1)脑脊液检查：多数患者腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。(2)头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧(杏仁体与海马)异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可见基底节区异常信号。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断二、抗LGI1抗体相关脑炎2．辅助检查：(3)PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。(4)脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅占21%～30%，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断二、抗LGI1抗体相关脑炎3．诊断要点：(1)急性或者亚急性起病，进行性加重。(2)临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。(3)脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。(4)头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。(5)脑电图异常。(6)血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性。各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断三、抗GABABR抗体相关脑炎1．临床特点：(1)主要见于中老年，男性多于女性。(2)急性起病，多在数天至数周内达高峰。(3)主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。(4)严重且难治的癫痫发作是该病主要