糖尿病肾病诊治进展(王坚)

糖尿病肾病的诊治进展王坚南京军区南京总医院主要内容糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗IntheUS,diabeticnephropathyaccountsformorethan40%ofnewcasesofESRD.USRDS2010美国糖尿病肾病20年的发病趋势deBoerIH,RueTC,HallYN,etal.TemporaltrendsintheprevalenceofdiabetickidneydiseaseintheUnitedStates[J].JAMA.2011.305(24):2532-9.肾活检4972例，DN124例肾活检13541例，DN588例金波，刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志；2009(2)肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加2.57%4.31%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%百分率%1994-2000年2001-2007年年份糖尿病肾病各阶段转归VupputuriS.,NicholsG.A.,LauH.,etal.Riskofprogressionofnephropathyinapopulation-basedsamplewithtype2diabetes[J].DiabetesReaClinPract.2011,91(2):246-52.主要内容糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病分期TervaerTW,MooyaartAL,AmannkK,etal.Pathologicclassificationofdiabeticnephropathy[J].JAmSoc.2010,21(4):556-63.如何判断糖尿病肾病的分期？TervaerTW,MooyaartAL,AmannkK,etal.Pathologicclassificationofdiabeticnephropathy[J].JAmSoc.2010,21(4):556-63.010203040506070809010011001234567YearsGFR(ml/min)I型(n=16)II型(n=16)Biesenbachetal.;NephrolDialTransplant(9),1994.糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿500mg/24小时和平均SCr为1.0mg/dl糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的自然病程影响糖尿病肾病病程的因素AlwakeedJS,IsnaniAC,AlsuwaidaA,etal.Factorsaffectingtheprogressionofdiabeticnephropathyanditscomplications:asingle-centerexperienceinSaudiArabia[J].AnnSaudiMed.2011,31(3):236-42.糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关糖尿病肾病发病机制糖尿病高血糖IGF-1、NO↑AGE肾小球细胞代谢异常肾小球血流动力学异常入球小动脉扩张出球小动脉收缩肾小球高压GBM电荷失衡PKC活化多羟基化合物代谢↑细胞凋亡↑TGF-β、AngⅡ、ROS↑肾小球硬化基因多态性遗传因素在DN中的作用血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性－ID型与DN发生有关醛糖还原酶（AR）基因多态性－E2等位基因使AR表达增加，AR活性增加使山梨醇在细胞内大量产生葡萄糖转运蛋白（GluT）基因多态性－使GluT1合成和活性增加载脂蛋白（Apo）基因多态性－ApoE防止DN发生－ApoH促进DN发生微量白蛋白尿的筛查对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在“正常”范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，而且尿白蛋白在2~5g/min水平，就有预测肾脏疾病风险的意义对于一个病程超过5年的1型糖尿病和诊断为2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正常”上限，肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析（南京N=104）N=104n%Diabeticnephropathy7572.12Non-diabeticrenaldisease2927.88IgAnephropathy1918.27Membranousnephropathy76.73Membranoproliferativeglomerulonephritis10.96Amyloidosis10.96Vasculitis10.96糖尿病肾病肾小球早期病变肾小球肥大弥漫系膜区增宽（系膜细胞增生，细胞外基质积聚）GBM病变足细胞病变内皮细胞病变正常对照肾小球肥大肾小球系膜区增宽、细胞增生、基质增加GeorgeJarad.JCI2006；116(8):2272-2279GBM增厚、通透性增加足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件足细胞蛋白尿足突滤过膜糖尿病肾病肾小球足细胞病变ACBA.对照B.白蛋白尿C.蛋白尿D.大量蛋白尿DSuJian,LiuZhi-Hong,etal.2010(A)Comparisonofpodocytedensityamongpatientswithdifferentdegreesofproteinuria.(B)Correlationbetweenthepodocytedensityandthedegreeofproteinuria.(C)Correlationbetweenpodocytenumberandthedegreeofproteinuria.SuJian,LiuZhi-Hong,etal.2010足细胞：肾小球硬化的启动环节足细胞脱落肾小球结构破坏早期肾小球硬化晚期肾小球硬化足细胞损伤糖尿病肾病肾小球晚期病变系膜溶解，微血管瘤形成肾小球结节病变（K-W结节）滲出性病变（球囊滴，纤维蛋白帽）无肾小管的肾小球（atubularglomeruli）肾小球硬化/间质纤维化肾小球结节样病变（K-W结节)ABA：肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈多个结节样改变，系膜细胞数减少，甚至消失（↑所示），外周毛细血管袢融合；B：肾小球系膜区呈结节样增宽，系膜基质疏松、淡染（↑所示），结节周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（↑所示）糖尿病肾病肾小管间质病变肾小管肥大TBM弥漫增厚间质炎细胞浸润肾小管萎缩，间质纤维化糖尿病肾病肾小管肥大的形成高血糖氧化应激（ROS)ATIITGF－B肾小管间质病变程度影响病人预后KrizW.,etal.NephrolDialTransplant1998,13:2781-2798肾小球硬化肾小管间质纤维化肾小球出入球小动脉病变出、入球小动脉透明变性是DN最常见，也是最早出现的血管病变。若上述病变发生在40岁者，且仅限于出、入球小动脉，需首先排除糖尿病肾病胰岛素抵抗高胰岛素血症肝脏VLDL产生增加内皮细胞肾脏高脂血症内皮细胞损伤系膜损伤足细胞病变肾小球高灌注PAI-1产生增加高尿酸血症蛋白尿动脉粥样硬化高凝状态高血压钠水潴留尿酸重吸收增多肾脏病变胰岛素抵抗导致肾脏损伤机制主要内容糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗发病机制治疗人类的疗效高血糖严格控制血糖已证明高血压降压药已证明肾小球高滤过ACEI已证明钙阻断剂低蛋白饮食脂质/胆固醇降脂药重要的辅助治疗AGEs氨基胍初步证实糖尿病肾病的治疗发病机制治疗人类的疗效氧化应激抗氧化剂（如VitE）正在试验蛋白激酶C↑PKC抑制剂初步证实TGFβTGFβ抗体初步证实PKC抑制剂醛糖还原醛糖还原酶抑制剂有疑问酶/山梨醇↑（如Tolrestat）GH/IGF-1无明确疗效不清楚糖尿病各项控制目标理想控制一般控制控制不良血糖mmol/l(mg/dl)FPG4.4~6.1(80~120)≤7.0(126)＞7.0(126)2hPG4.4~8.0(80~140)≤10.0(180)＞10.0(180)HbAlc(%)＜6.26.2~8.0＞8.0总胆固醇(mmol/l)＜4.5≥4.5~≤6.0＞6.0LDL-C(mmol/l)＜2.52.5~4.4＞4.5HDL-C(mmol/l)＞1.11.1~0.9＜0.9甘油三酯(mmol/l)＜1.51.6~2.2＞2.2BMI(kg/m2)男＜25＜27≥27女＜24＜26≥26血压(mmHg)＜130/80＞130/80~＜160/95＞160/95糖尿病高血压内皮功能障碍微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病死亡糖尿病肾病的事件链高血脂大血管病变DCCT结果---控制高血糖HbAlc(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)强化组7.2155126常规组9.1230164强化组与常规组相比病变进展危险度糖尿病视网膜病变↓70.3%激光治疗↓56%微量白蛋白尿(40mg/d)↓60%临床蛋白尿(300mg/d)↓54%糖尿病神经病变↓64%强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT)一级预防组二级预防组合计1.微量蛋白尿34%43%39%(UAE40mg/d)2.持续(2次)微量蛋白尿56%61%60%3.明显微量蛋白尿39%56%51%(UAE≥100mg/d)4.持续(2次)明显微量蛋白尿54%67%65%5.临床蛋白尿44%56%54%(UAE300mg/d)6.严重肾病(UAE300mg/d,Cr70ml/min/1.73m2)强化组2例，常规组5例UKPDS结果：控制血糖强化治疗组总的糖尿病相关终点↓12%心肌梗塞↓16%微血管病变终点↓25%白内障摘除↓24%视网膜病变进展↓21%微量白蛋白尿↓33%UKPDS强化组与常规组比较微血管病变↓25%激光治疗↓29%微量白蛋白尿↓24%(at9year)↓33%(at12year)↓30%(at15year)血清肌酐增加1倍↓60%(at9year)↓74%(at12year)2型糖尿病患者的高血压患病率高血压的定义为160/95mmHg(WHO)或140/90mmHg(JNCV)高血压患病率(%)050100世界卫生组织JNCV正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿(n=151)大量白蛋白尿(n=75)所有2型糖尿病患者(n=549)Parvingetal,1996.糖尿病患者中合并高血压即使在新诊断出的糖尿病患者中...合并高血压会使以下情况双倍出现微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史Kaplan,1997.UKPDS：控制血压的结果严格控制血压组144/82(多下降10/5)一般控制血压154/87严格控制血压对微血管病变的益处所有微血管病变↓37%(p=0.0092)视网膜病变进展（2级以上）↓34%(p=0.004)视力恶化↓47%(p=0.004)微量白蛋白尿↓29%(p=0.009)临床肾病↓39%(p=0.006)UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*****与强化血糖控制相比，P0.05TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症MDRD:血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压降压药的选择利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药ACEIARBCCB降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，首选二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小A，肾小球内压降低减少蛋白尿血管紧张素II诱导的肾损伤的机制增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管-间质损害增加醛固酮、钠的重吸收刺激内皮素TGF-