实验性研究

实验性研究ExperimentalEpidemiology乔永霞公卫学院流行病学与生物统计学系实验性研究分类实验性研究基础研究动物实验人群实验干预研究实验流行病学研究流行病学的研究方法描述性研究现况研究观察性研究个案调查、病例报告生态学研究分析性研究病例对照研究队列研究实验性研究临床试验现场试验社区干预试验理论性研究理论模型和计算机模拟流行病学理论和方法学研究干预研究任务：改变研究对象的暴露因素，观察其结局效应。是验证假设的手段。18世纪经典的人群流行病学实验研究JamesLindvitC与坏血病GeorgeBaker铅与腹绞痛GoldergervitB与糙皮病1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）实验流行病学定义观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”，而实验是指对研究对象有所“介入”或“安排”，即在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。实验流行病学是将满足实验目的的研究对象随机分成实验组（或不同水平的实验组）和对照组，由研究者人为控制给予实验组人群实验措施（或称干预措施），对照组（或几组）不给予该措施或仅给予安慰剂，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该实验措施是否有效及效果大小的研究方法。研究人群干预组对照组发生结局不发生结局实验流行病学研究原理示意图随机分组随访现在将来发生结局不发生结局基本特征1.前瞻性流行学实验研究是前瞻性研究，即必须直接追踪随访研究对象，虽然对这些研究对象的观察不一定从同一天开始，但必须从一个确定的起点开始追踪。验证假设能力最高由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下进行观察，而队列研究、病例对照研究是在自然状态下进行观察，影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。病例对照研究队列研究实验研究基本特征2.随机化研究对象是符合某实验要求的特定总体的代表人群，并在分组时采取严格的随机分配原则。基本特征3.均衡性必须有平行的实验组和对照组，要求在实验开始时，两组在除干预措施以外的有关各方面具有可比性，这样实验结果的差异才能归于干预因素的效应。基本特征4.干预措施流行病学实验研究必须对实验对象施加一种或多种干预措施，作为干预措施可以是预防某种疾病的疫苗、阻断某疾病发生的某因素、治疗某病的药物或方法等。伦理问题主要类型-按研究对象划分临床试验研究对象：临床病人药物和治疗方法的效果考核、评价随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT）预防实验(preventivetrial)研究对象：自然人群/亚人群人群中预防措施和策略的效果考核现场试验(fieldtrial)社区干预试验（communitybasedinterventiontrial）主要类型-按基本特征划分真实验(trueexperiment)前瞻、随机、均衡、干预（四大基本特征齐全）类实验(quasi-experiment)又叫半实验四项基本特征缺一不设对照组（不等于没对照，自身前后对照、已知对照）设对照组（设立对照但分组不随机）实验性研究的组成受试对象1处理因素2实验效应3高血压患者降压药变化的血压值例如：观察某降压药的效果（一）受试对象/实验对象是处理因素作用的客体；正常人：人口统计学资料一致性；病人：人口统计学资料一致性；病情、病程一致；诊断明确；依从性好（二）处理因素/干预因素生物的、化学的、物理的；主动施加的、客观存在的。（三）实验效应是处理因素作用于客体所产生的反应和结局1.主观指标和客观指标2.特异性和灵敏性特异性反应指标鉴别真阴性的能力/减少假阳性率/排除干扰的能力/能将实际有病的人正确地判定为患者的比例灵敏性反应指标鉴别真阳性的能力/减少假阴性率/对外界反应灵敏/能将实际无病的人正确地判定为非患者的比例提高特异度，必然降低灵敏度，反之亦然（三）实验效应3.准确度和精密度准确度是观测指标与真实值的接近程度精密度是指重复观察时，观察值与均数的接近程度4.指标的观察为避免受试者和研究者主观因素的影响，可采用盲法盲法单盲：受试者不知道自己在哪个组双盲：受试者和研究者都不知道受试对象分在在哪个组三盲：受试者、研究者和资料处理人员都不知道受试对象分在哪个组临床试验中设盲的必要性医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度。临床试验中双盲的必要性病人方面：心理作用，知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答；影响病情。反应评定者：影响客观评价29双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核，不能对对照进行许多次注射。不可行：手术与保守疗法的比较，手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现30实施过程---揭盲1双盲试验的揭盲打开随机数字表信封,完成分析,得知试验组和对照组疗效的差别2三盲试验的揭盲（二次揭盲）第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知A药和B药疗效的差别第二次揭盲：打开A、B编码表信封,得知哪个是试验药，哪个是安慰剂3特殊情况下的揭盲---紧急破盲五、实验性研究的基本原则对照的原则随机化的原则重复的原则（一）对照原则具有可比性的两组，才能将组间差异归因为干预措施的效应1.安慰剂对照除了不含有效的药物成分外，剂型、大小、颜色、重量、气味、口味与实验药物一致目的：排除受试者的心理倾向前提：不损害病人健康2.空白对照对照组不接受任何处理因素无法实施安慰剂对照时采用，如实验组是手术治疗、放射治疗、药物反应特殊3.实验对照施加于处理因素有关的因素如，高血压药物实验组20mg、对照组10mg4.自身对照在同一受试对象身上进行如，身体对称部位、实验前后接受不同研究因素5.标准对照用现有标准方法或常规方法作为对照如，新的检验方法能否代替传统方法的研究（二）随机化原则每个受试对象有同等的机会被抽取或分配1.简单随机分组2.分层随机分组3.整群随机分组（1）简单随机分组（simplerandomization）例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲优点是简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，当研究对象数量大时，工作量相当大，有时甚至难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础。（2）分层随机分组（stratifiedrandomization）分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：年龄、性别、学历等等分层因素的数量和分级：最小化原则，不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前要有完整的研究对象名单，也有简单随机分组的缺点。（3）整群随机分组（clusterrandomization）优点:简便易行，节约人力物力，多用于大规模调查。缺点:抽样误差较大，可比性难以保证。通常以一个临床中心为单位随机分组随机≠随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效（三）重复的原则相同实验条件下，多次研究、多次观察1.整个实验的重复（重现性）2.多个受试对象进行重复（辨别个别情况）3.同意受试对象重复观察（例如血压测几次取均值）六、实验流行病学研究设计与实施步骤1.明确目的2.选定类型3.选择现场4.选定对象5.确定措施6.样本含量7.分组类型、对照方式、盲法类型8.观察期限9.选定结局及测量方法10.确定基线资料11.随访和资料收集12.统计和分析13.评价指标14.组织实施和质量控制选择实验现场1.现场人口相对稳定，流动性小，并有足够数量2.研究疾病在该地区有较高而稳定的发病率3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区4.较好的医疗卫生条件5.领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件样本含量确定影响样本量大小的主要因素1.干预措施实施前、后研究人群中研究事件（疾病或死亡）的发生率2.I型（α）错误出现的概率3.II型（β）错误出现的概率4.单侧检验或双侧检验5.分组数量样本大小计算公式2222duuN221222111112PPPPPPuPPuN非连续性变量用：连续性变量用：第二节临床实验（Clinicaltrail）研究对象：病人常用用途：评价实验药品、新疗效基本类型：1.随机对照实验randomizedcontrolledtrial（RCT）2.临床非随机同期对照实验3.历史性对照实验4.前后对照实验5.交叉对照实验6.序贯实验2.临床非随机同期对照实验研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。优点是方便、简单，容易被医师和病人接受，依从性较高。缺点是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。3.历史性对照实验比较现时给予试验药物治疗的一组病人结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效缺点是特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性。亦不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是由于其它因素的作用而造成结论错误。4.前后对照实验即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物半衰期的5～7倍时间停止给药，作为洗脱期(washoutperiod)，然后开始第二阶段治疗，目的使第一阶段作用不致于影响第二阶段。优点：由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具有良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后对照研究。缺点：是每一例的研究期限延长一倍，病人的依从性容易受到影响。治疗2洗脱期治疗15.交叉对照实验是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换处理措施，最后比较结果的试验方法。优点是每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚，需要的病例数较少。缺点是应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如心肌梗塞)，及那些不许可停止治疗让病情回到第一阶段的疾病(如心力衰竭)等，都不能采用交叉对照试验。注意：两个阶段的治疗可能有重叠，故需要一个洗脱期，其长短依所选药物的半衰期和病种、病情而定。每阶段治疗期的长短受到限制，有些药物的有效性可能尚未发挥；整个研究观察期较长，不能避免病人的病情和观察指标的自然波动，病人