靶向制剂

1靶向制剂中国药科大学药剂学教研室[e-mail]吕慧侠2靶向制剂的发展1906年,EhrlichP首次提出靶向制剂的概念。70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。1993年FlorenceAT创办了“JournalofDrugTargeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国对靶向制剂研究的重视。3第一节概述靶向制剂又称靶向给药系统(targetingdrugsystem，TDS)，是载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。4一、靶向制剂的分类与作用特点靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。5(一)靶向制剂的分类1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。64、按靶向部位和作用方式分类药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。75、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。(1)被动靶向制剂(passivetagetingpreparation)载药微粒被单核－巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细胞丰富的组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过程运送到肝、脾等组织。被动靶向的机理：网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0．1～3um)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7-30um)被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。8被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。9(2)主动靶向制剂(activetargetingpreparation)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留，通常粒径不应大于3μm。10主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类制剂。修饰的药物载体：修饰脂质体[免疫脂质体、长循环脂质体(long-circulatingliposome)、糖基修饰脂质体]、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、免疫纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。11前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向研究。12(3)物理化学靶向制剂(physicalandchemicaltargetingpreparation)物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。13(二)靶向制剂的作用特点靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。14(三)靶向性评价药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)相对摄取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi－由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s－靶向制剂和药物溶液。re1，有靶向性；re≤1，无靶向性。15(2)靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶式中，te－表示药物制剂对靶器官的选择性。te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。16(3)峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s式中，Cmax－峰浓度；脚注p和s－药物制剂和药物溶液。Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。17二、靶向制剂的研究动态1、具有专一指向性的靶向制剂化疗仍是目前常用的癌症治疗手段之一，通过向肿瘤组织输送药物来杀死癌细胞，但同时对人体健康细胞也有损害。因此研制具有免疫促进作用的靶向制剂，对于根治肿瘤有着重要价值。18关于肝靶向制剂如用糖蛋白、脂蛋白、胆酸(盐)等改进手段可使载体向肝组织选择性地传输活性物质，最近报道将5-FU、胰岛素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝脏。19盐酸川芎嗪(LTH)有扩张肺血管、降低肺动脉高压的作用，可用于肺动脉高压症的防治。研究者制成LTH肺靶向微球，从热解稳定性、载药量和体外释放模式等方面进行了研究；LTH靶向制剂经人的实验研究表明粒径在5~30μm范围内的易浓集于肺，过小易到达肝，过大易在静注时栓塞。20脂质体用作皮肤局部给药的载体，如益康唑脂质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真菌感染；亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾凝胶，能明显促进透皮吸收，优于普通软膏剂和水凝胶剂。212、具有靶向和缓(控)释双重功能的靶向制剂90年代起国外研究出第二代脂质体，称为空间脂质体或长循环脂质体。以往脂质体因在体内与促进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素结合或通过受体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期短，而限制其大生产和临床应用。22新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇(PEG)等类脂衍生物，能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，从而降低了与吞噬细胞的亲合力。23靶向微球也具有靶向和缓释双重作用。有关具有定位、控释作用的靶向制剂。如结肠靶向粘附释药系统(CSSBDDS)的研究，据报道这种释药系统使药物经口服后，避免在上消化道释放，而将药剂运送到人体回盲肠后开始崩解和释放出药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的。24另报道利用胃肠道生理学的“恒定性”，研制出胃肠定位释放的微粒给药系统，例如日本研制成一种在病人口服后2~3h到大肠才溶解的制剂，具有靶向和定位作用。253、脂质体、微球剂在基因治疗中的应用90年代初期，科学家们已对人类基因组作为药物设计中的靶受体进行研究，并预测这将是本世纪最具魅力的研究领域，据近年报道脂质体有关基因治疗方面的研究正在深入，通过脂质体介导比利用病毒转导进行基因转移具有以下优势：26①脂质体与基因的复合过程比较容易；②脂质体是非病毒性载体，与细胞膜融合将目的基因导入细胞后，脂质即被降解无毒，无免疫原性；③脂质体携带的基因可能转运到特定部位；④转染过程方便易行，重现性好等。27经对阴离子脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、融合脂质体和阳离子脂质体在基因治疗中的比较，认为阳离子脂质体具有寿命较长，转染效率较高以及能够运载复杂的大分子物质等特点。28第二节被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体(drugcarrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。29一、脂质体(一)脂质体的定义及其结构原理脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。3031脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。32脂质体透射电镜图33(二)根据结构不同，脂质体可分为三类341、单室脂质体(unilamellarvesicles,ULV)球径0.02~0.08μm为小单室脂质体(singleunilamellarvesicles,SUV)，0.1~1μm为大单室脂质体(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。352、多室脂质体(multilamellarvesicles,MLV)球径1~5μm，有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。363、大多孔脂质体(Multivesicularvesicles,MVV)球径约0.13±0.06μm，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物。37(三)制备脂质体的材料脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成，这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极为重要的生理功能，由它们所形成的“人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。381、磷脂类磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基础物质。我国研究脂质体，以采用大豆磷脂最为适宜，因其成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料，而卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生产。39磷脂为天然生理化合物，其生理功能：(1)可使巨噬细胞应激性增强，即巨噬细胞数增加，吞噬功能增强；(2)使血红蛋白明显增高；(3)增加红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；40(4)磷脂与胆固醇在血液中应维持一定比例，磷脂在血浆中起着乳化剂的作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；(5)能增强纤毛运动，肌肉收缩，加速表皮愈合，增强胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。412、胆固醇胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有一定的抗癌功能，在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。42血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。如果血液中胆固醇过低，噬异变细胞白血球对癌症的辨别能力和分泌抗异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具有一定的抗癌能力。还有报道指出卵磷脂能够使胆固醇阻留在血液中，使血液中胆固醇量提高，有利于抗癌作用的发挥。43(四)脂质体结构原理脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。胶团溶液用肉眼观察，呈透明状；而脂质体是用类脂质(如卵磷脂，胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。4445磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨的碱基(季铵盐)，均为亲水性基团，还有两个较长的烃链为亲油团。分子中磷酸部分极性很强，溶于水；但烃链R与R为非极性部分，不溶于水。4647把类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水，而类脂分子则排列在空气-水的界面上，它们的极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中，当极性类脂分子被水完全包围时，其极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子而形成球状。4849胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。50(五)脂质