于海初HOPE3研究解读

HOPE-3心血管疾病治疗与预防的新希望——心脏终点事件预防评估-3研究解读HeartOutcomesPreventionEvaluation-3(HOPE-3)Trial于海初青岛大学附属医院心血管内科（黄岛院区）2016年ACC年会报告了HOPE-3研究结果并于NEJM在线发表HOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义心血管疾病始终是全球最主要的死亡原因WorldHealthOrganization.Thetop10causesofdeath.FactsheetN310.UpdatedMay2014.Availableat:缺血性心脏病卒中COPD下呼吸道感染气管支气管肺癌HIV/AIDS腹泻糖尿病道路伤害高血压早产儿并发症结核病缺血性心脏病卒中高血压2002-2012心血管疾病始终是全球最主要的致死性疾病全球前10位致死性疾病百分比分布HOPE-3研究的理论依据LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.2007年启动HOPE-3研究：在无CVD病史的中危个体中，评估低剂量瑞舒伐他汀+ARB/利尿剂复方制剂的临床疗效降LDL-C治疗在所有类型，即使是中低危人群中均可有效降低CVD事件降压治疗在高危人群和高血压患者中有效降低CVD事件降LDL-C联合降压治疗能更有效降低主要CVD终点事件既往他汀研究的局限性：主要集中在LDL-C、CRP水平升高，或合并糖尿病、高血压的白人群体研究目的•在既往无CVD的中危人群中，评价各项治疗方案降低心血管事件的临床效果：1.采用固定剂量坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mg/天进行降压治疗2.瑞舒伐他汀10mg/天进行降脂治疗3.降压/降脂联合方案LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.HOPE-3全球入组29%来自中国YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]21个国家228家中心12705例研究对象3691例来自中国参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰中危人群的入组、排除标准入组标准排除标准男性≥55岁，女性≥65岁至少合并下列一项CV风险因素：•腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90•近5年内经常抽烟•HDL-C低水平（男性1.0mmol/L，女性1.3mmol/L）•血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制饮食治疗的早期糖尿病）•早期肾功能不全•直系亲属早发CHD家族史（男性55岁，女性65岁）•动脉粥样硬化CVD或低血压症状•出现研究用药的适应症或禁忌症•慢性肝病（肝硬化或持续性肝炎）或肝功能异常（ALT或AST＞3ULN）•炎性肌病（如皮肌炎或多发性肌炎）或肌酸激酶3ULN•中度肾功能不全，定义为血清肌酐＞180mmol/L（2.0mg/dL）或eGFR45mL/min/1.73m2•采用环孢素或贝特类药物治疗•其他干扰研究进行的严重情况或参与其他实验用药治疗LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%研究设计•大规模国际多中心临床研究，采用随机分组、双盲、安慰剂对照、2X2析因分析的研究设计。•对比下列治疗方案对中危人群主要心血管终点事件的影响：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂N=3181安慰剂N=6344降压N=3176安慰剂N=3168降脂分支研究降压分支研究研究流程YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]在21个国家228个研究中心筛选CV中危人群入选者（n=15469）合格者（n=14682）接受两个活性研究药物治疗1977退出研究（13.5%）：509例（3.5%）因副作用483例（3.3%）因个人意愿844例（5.7%）因依从性不佳141例（1.0%）其他原因随机分组（n=12705）随机分组6周后开始随访（平均5.6年），每6个月评估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件2007年5月启动入选和筛选4周活性药物单盲洗脱期瑞舒伐他汀10mg(n=3181)坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3176)瑞舒伐他汀10mg+坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3180)安慰剂(n=3168)随机分组后的治疗和随访流程简单，对于实际临床操作具有更好的参考价值HOPE-3研究方案呈现高度依从性研究方案依从性（%）降压分支研究降脂分支研究降脂/降压联合治疗降压组安慰剂组降脂组安慰剂组联合用药安慰剂组1年8888888886863年848484838181研究结束777677757571YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究平均随访5.6年，研究对象总体随访率99.1%研究终点•第一主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中；•第二主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中+心脏骤停复苏+心力衰竭+动脉血运重建术；•次要终点：第二主要复合终点+具有客观证据的缺血性心绞痛；（降压分支）致死性或非致死性卒中•其他终点：总死亡率、主要终点的各单项指标、安全性LonnE,etal.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.HOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义随机分组对象的基线特征平均年龄66岁女性46%血压138/82mmHgLDL-C水平128mg/dL（3.3mmol/L）hsCRP（中位数）2.0mg/L腰臀比升高86.8%HDL-C降低36.1%近期吸烟27.7%血糖异常18.4%直系亲属早发CHD家族史26.2%早期肾功能不全2.7%存在≥2种CVD危险因素者71%人种分布高加索人拉丁美洲人中国人其他亚裔非洲裔黑人20%28%29%20%2%YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]LDL-C均值低于2014NLA建议和2014CCEP共识的起始治疗标准HOPE-3研究入组了29%的中国人，有助于为我国CVD一级预防，尤其是他汀药物在中国心血管疾病中危人群中的应用，提供前所未有的重要参考和治疗经验降压分支的对比研究•在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂N=3181安慰剂N=6344降压N=3176安慰剂N=3168降压分支研究降压分支：血压降低LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂年坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂收缩压（mmHg）ΔBP=6.0/3.0mmHg降压分支：总体心血管事件终点无显著差异终点事件降压治疗组(N=6356)安慰剂组(N=6349)风险比(95%CI)P值主要复合终点（n,%）第一终点260(4.1)279(4.4)0.93(0.79–1.10)0.40第二终点312(4.9)328(5.2)0.95(0.81–1.11)0.51次要终点（n,%）第一终点335(5.3)364(5.7)0.92(0.79–1.06)0.26卒中75(1.2)94(1.5)0.80(0.59–1.08)0.14主要和次要终点各单项指标（n,%）心血管死亡155(2.4)170(2.7)0.91(0.73–1.13)0.40MI52(0.8)62(1.0)0.84(0.58–1.21)0.34心力衰竭21(0.3)29(0.5)0.72(0.41–1.27)0.26动脉血运重建术64(1.0)74(1.2)0.86(0.62–1.21)0.39缺血性心绞痛51(0.8)69(1.1)0.74(0.51–1.06)0.10CVD住院319(5.0)331(5.2)0.96(0.83–1.12)0.63LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]降压分支：主要复合终点无显著差异LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要复合终点累积发生率第二主要复合终点累积发生率安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪P=0.40年HR=0.93；95%CI0.79-1.10年安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪P=0.51HR=0.95；95%CI0.81-1.11降压分支：卒中与心梗发生率无显著差异LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]卒中累积发生率年年心梗累积发生率安慰剂P=0.14坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂P=0.34坎地沙坦+氢氯噻嗪降压分支：仅基线SBP143.5mmHg亚组有显著获益LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比(95%CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好第二主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比(95%CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好降压分支：主要安全性结果LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]N（%）坎地沙坦+氢氯噻嗪N=6356安慰剂组N=6349P值癌症277(4.4)276(4.3)1.0肌病1(0)1(0)1.0横纹肌溶解01(0)0.50非CVD住院899(14.1)861(13.6)0.34总体住院1112(17.5)1079(17.0)0.47终止治疗眩晕/头晕/低血压昏厥肾功能不全/血钾异常1552(24.4)217(3.4)7(0.1)32(0.5)1598(25.2)130(2.0)4(0.1)20(0.3)0.330.00010.550.13降压分支研究结论•固定剂量坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mg/天可降低血压6.0/3.0mmHg，但不能显著降低中危人群的总体心血管终点事件•仅在血压最高的1/3人群中显著降低心血管终点事件–基线SBP143.5mmHg，均值为154mmHg•对血压处于中位1/3者无影响；血压处于低位1/3者反而呈有害趋势。•降压治疗可导致眩晕/低血压发生率显著上升