大学本科教学-第8版肝硬化

肝硬化HepaticCirrhosis温州医科大学附属第二医院消化内科林李淼概述是由一种或多种原因引起的、以肝组织弥漫性纤维化、再生结节和假小叶为组织学特征的进行性慢性肝病临床上以门静脉高压和肝功能减退为特征晚期各种严重并发症流行病学世界性疾病，所有种族均可罹患人类主要死因之一发病率：男:女约为3.6～8:1发病高峰年龄在35～48岁病因病毒性肝炎：60-80%，乙肝最常见、丙肝酒精：欧美多见胆汁淤积循环障碍：Budd-Chiarisyndrome，心包炎，心功能不全药物或化学毒物病因免疫疾病：自身免疫性肝炎、风湿免疫性疾病累积肝遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，血色病，抗胰蛋白酶缺乏α1-antitrypsin寄生虫感染血吸虫、华支睾吸虫营养障碍隐源性肝硬化：5-10%肝组织结构发病机制肝细胞变形坏死，肝小叶纤维支架塌陷形成不规则结节状肝细胞（再生结节）大量纤维结缔组织增生，形成假小叶肝内非正常血管增殖，血循环紊乱导致门脉高压发病机制肝星状细胞炎症等因素转化生长因子血小板衍生生长因子细胞外基质增加Ⅰ型胶原纤维连接蛋白层粘连蛋白蛋白多糖胶原沉积在Disse间隙肝窦内皮细胞下基底膜形成肝窦毛细血管化肝细胞合成功能障碍肝细胞坏死发病机制•肝纤维化加重，假小叶形成•血管增殖重建，出现交通支•形成门静脉高压，加重肝细胞营养障碍门静脉高压•肝窦毛细血管化、肝纤维化及再生结节对肝窦及肝静脉的压迫导致门静脉阻力升高是门静脉高压的起始动因•肝功能减退及各种因素导致多种血管活性因子失调，形成心输出量增加、低外周血管阻力的高动力循环状态，内脏充血，门静脉血流量增加是维持和加重门静脉高压的重要因素门静脉高压•根据导致门静脉血流阻力上升的部位窦前性（血吸虫性肝硬化…）窦性最常见窦后性（Budd-Chiari综合征…）•根据肝脏病变部位肝前、肝内、肝后病理外观：质地变硬，重量减轻，早期肿大，晚期缩小；外观棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区，边缘薄而硬；切面见肝正常结构消失。组织学：小叶结构消失，假小叶形成，内含二三个中央静脉，肝细胞排列和血窦分布不规则。形态学：小结节性：结节（〈1cm）假小叶大小一致；大结节性：大结节性肝硬化（结节1—3cm）假小叶大小不一；混合性。病理病理病理病理临床表现起病隐匿，病程发展缓慢，病情较轻；少数大片坏死者，进展迅速，3-6个月即进展为肝硬化分为肝功能代偿期和失代偿期临床表现--代偿期症状较轻，无特异性腹部不适、乏力、食欲减退、消化不良、腹泻等肝正常或肿大，脾轻中度肿大；肝功能正常或轻度异常失代偿期--肝功能减退1.消化吸收不良：胃肠道淤血水肿、消化吸收障碍、肠道菌群失调2.营养不良：消瘦、乏力精神不振等3.黄疸：多系肝细胞性黄疸4.出血倾向和贫血：凝血因子合成减少、脾功能亢进、毛细血管脆性增加5.不规则低热6.低白蛋白血症失代偿期--肝功能减退7.内分泌失调①性激素代谢：雌激素增加，雄激素减少。性欲减退、男性第二性征退化、女性月经失调、不孕；肝掌、蜘蛛痣②肾上腺皮质激素：促黑激素增加，肝病面容③抗利尿激素：水钠潴留，腹水形成④甲状腺激素：总T3、游离T3降低，游离T4正常或偏高，严重者T4降低临床表现--肝病面容面颊瘦削，面色灰褐,面部可有褐色色素沉着，有时可见蜘蛛痣临床表现--肝掌手掌大鱼际、小雨际和指端腹侧部位有红斑临床表现--蜘蛛痣临床表现--蜘蛛痣临床表现--乳房发育机制：门脉系统阻力增加和门脉血流量增多腹水(ascites)：最突出的表现侧支循环建立和开放脾大临床表现--门静脉高压门脉高压--腹水的形成机制腹水门静脉压力增加低蛋白血症淋巴液生成增加继发性醛固酮增多抗利尿激素分泌增多有效循环血容量不足小动脉小静脉血浆胶体渗透压3.72KPa组织间静水压-0.87KPa组织间胶渗压0.67KPa组织液生成的有效滤过压＝有效流体静压-有效胶体渗透压＝3.2kPa－3.05kPa＝0.15kPa淋巴管Pcap2.33kPa血管内外液体交换示意图病理生理学Pathophysiology临床表现--腹水胃左静脉胃右静脉胃短静脉食管胃底静脉脾静脉脾脏副脐静脉腹壁浅静脉腹壁下静脉胸腹壁静脉胸廓内静脉肠系膜上静脉肠系膜下静脉直肠上静脉直肠中静脉直肠下静脉直肠静脉丛门静脉门脉系统血流门脉系统血流•肝内分流•肝外分流肝外门静脉的血管新生闭合的门-腔交通支重新开放•营养摄取、毒素代谢障碍，引发肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等门脉高压--侧枝循环开放1.食管胃静脉(esophageal-gastrovarices,EGV)：胃冠状静脉与食管静脉、奇静脉2.腹壁静脉曲张3.痔静脉曲张：直肠上静脉与髂内静脉4.腹膜后吻合支曲张：腹膜后门静脉与下腔静脉—Retzius静脉5.脾肾分流：脾静脉、胃静脉与左肾静脉门脉高压--侧枝循环开放临床表现--食管静脉曲张临床表现--腹壁静脉曲张临床表现--腹壁静脉曲张临床表现--痔静脉曲张脾静脉回流受阻---淤血性肿大---脾纤维组织增生肠道抗原物质进入脾---单核巨噬细胞增生---脾亢、脾大脾功能亢进---外周血三系减少---贫血、出血、感染门脉高压--脾大及脾亢Complication1.上消化道出血(Uppergastrointestinalbleeding)食管胃静脉曲张(esophagealgastricvaricealbleeding,EGVB)：破裂突发大量呕血、黑便，失血性休克消化性溃疡和急性出血性糜烂性胃炎门脉高压性胃病(portalhypertensivegastropathy)Complication2.胆石症①胆汁酸减少②库普弗细胞减少，细胞免疫功能降低，胆道感染③慢性溶血，胆红素产生过多④雌激素增加，抵抗CCK作用，胆囊收缩无力Complication3.感染肠道细菌移位及进入血循环集体细胞免疫功能严重受损脾功能亢进致免疫功能降低糖代谢异常及糖尿病使机体抵抗力降低Complication3.感染自发性细菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis,SBP)多为G-，腹水渗出性胆道感染肺部、肠道、尿路感染G-Complication4.门静脉血栓形成或海绵样变门静脉主干、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、脾静脉血栓形成剧烈腹痛、腹胀、血便、休克，脾脏迅速增大和腹水迅速增加门静脉海绵样变：门静脉炎，肝门周围纤维组织炎，血栓形成，肿瘤侵犯等有关Complication5.电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症，低钾、低氯、代谢性碱中毒6.肝性脑病:(hepaticencephalopathy,HE)7.原发性肝癌：肝肿大、血性腹水、血AFP升高、CTComplication8.肝肾综合征(hepatorenalsyndrome，HRS)定义：严重肝病基础上发生的功能性急性肾功能衰竭。肾脏无实质性病变，由于严重门静脉，内脏高动力循环使体循环血流量明显减少；多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等不能被肝脏灭活，引起体循环血管床扩张，肾脏血流尤其是肾皮质灌注不足，出现肾衰竭特征：严重的肝病，自发性少尿或无尿，进行性氮质血症，稀释性低血钠和低尿钠，肾脏无严重病理改变Complication8.肝肾综合征(hepatorenalsyndrome，HRS)诱因：大量放腹水、上消化道出血、感染诊断标准：肝硬化合并腹水；急进型血肌酐：＞2倍/2周或＞226µmol/L，缓进型血肌酐＞133µmol/L；停用利尿剂＞2天并白蛋白扩容，血肌酐没有改善；排除休克；近期无使用肾毒性药物或扩血管药物；排除肾实质性疾病急进型：2周内死亡缓进型：难治性腹水，存活期1年Complication9.肝肺综合征(Hepatopulmonarysyndrome)三联征：严重肝病、肺血管扩张、动脉血氧合功能障碍肝硬化伴呼吸困难、发绀、杵状指PaO2＜10KPaCT血管造影可显示肺内血管扩张实验室检查和其他检查1.血常规：代偿期基本正常；失代偿期出现贫血，脾亢时三系减少2.尿常规：基本正常，黄疸时出现胆红素3.粪常规：隐血阳性4.血清免疫学检查：病毒指标、甲胎蛋白、自身免疫指标实验室检查和其他检查5.肝功能：血清酶学：ALT、AST、GGT、ALP升高蛋白代谢：白蛋白下降、白球比例倒置，蛋白电泳以γ球蛋白升高为主凝血功能：PT延长，不能为注射维生素k纠正胆红素代谢：胆红素升高，结合与非结合胆红素均升高其他：肝纤维化指标升高、胆固醇下降6.腹水：腹水常规、病理、ADA、LDH、蛋白、细菌性培养7.影像学X线：造影—食管胃底静脉曲张B超：能发现肝硬化，但不能作为依据；腹水；门脉高压，门静脉主干＞13mm，脾静脉＞8mmCT和MRI：肝硬化、肝癌实验室检查和其他检查8.Endoscopy：thecauseofbleeding9.肝穿刺活检10.腹腔镜11.门静脉压力测定：肝静脉压力梯度，反映门静脉压力，＞10mmHg，为门脉高压实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查1正常、2慢性肝炎、3肝硬化实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查Diagnosis病毒性肝炎病史，长期饮酒史等肝功能减退和门脉高压的表现肝功能试验：白蛋白下降，胆红素升高，凝血时间延长B超或CT提示肝硬化，内镜提示食管胃静脉曲张肝活检见假小叶—金标准Child-pugh分级项目分数123肝性脑病无Ⅰ-ⅡⅢ-Ⅳ腹水无易消退难消退胆红素＜3434-51＞51白蛋白＞3528-35＜28PT≤1415-17≥18根据5项的总分判断分级：A级≤6分，B级7~9分，C级≥10分鉴别诊断与表现为肝大疾病的鉴别：如慢性肝炎、原发性肝癌、血吸血病、代谢病等。与引起腹水和腹部胀大的疾病鉴别：如结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、慢性肾小球肾炎。肝硬化并发症的鉴别诊断上消化道出血：消化性溃疡、糜烂性胃炎、胃癌等肝性脑病：低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等肝肾综合征：慢性肾小球肾炎、急性肾小管坏死等Treatment目前不能逆转已发生的肝硬化关键在于早诊断，针对病因治疗，阻止肝硬化进一步发展，后期治疗并发症，晚期肝移植Treatment--保护和改善肝功能1.去除或减轻病因①抗HBV治疗失代偿期当HBV-DNA阳性，不论ALT水平均应抗HBV治疗恩替卡韦、阿德福韦、拉米夫定等，长期使用失代偿期不宜使用干扰素Treatment--保护和改善肝功能1.去除或减轻病因②抗HCV治疗适用于肝功能代偿的肝硬化聚乙二醇干扰素+利巴韦林普通干扰素+利巴韦林不能耐受利巴韦林，单用聚乙二醇干扰素肝功能失代偿期不宜使用干扰素Treatment--保护和改善肝功能2.慎用肝损害药物3.维护肠内营养足够碳水化合物尽量肠内营养维生素及胰酶肝衰竭或肝性脑病：限制蛋白饮食4.保护肝细胞Treatment—门脉高压1.Ascites限制钠、水的摄入钠盐500-800mg/d，水1000ml/d利尿剂螺内酯联用呋塞米100mg:40mg提高血浆胶体渗压Treatment—门脉高压1.Ascites放腹水加输注白蛋白腹水浓缩回输腹腔-颈静脉引流（LeVeen引流法）经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS）(refractoryascites)•对饮食限钠和使用大剂量利尿剂(螺内酯400mg/d和呋塞米160mg/d)而腹水仍不能缓解，在治疗性腹腔穿刺术后迅速再发，即为顽固性腹水•利尿剂使用虽未达最大剂量，腹水无减退且反复诱发肝性脑病、低钠血症、高钾血症或高氮质血症者大量排放腹水加输注白蛋白自身腹水浓缩回输经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）腹腔-颈静脉引流（LeVeen