地尔硫卓讲义

经典CCB地尔硫卓临床应用新思维•地尔硫卓的发展沿革及特点•高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用•ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用•地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位内容提要1968年1974年1989年1996年NORDILSTUDY2000年DILTAZIM合心爽心血管疾病治疗领域的里程碑合贝爽地尔硫卓实验室研究地尔硫卓片剂日本上市地尔硫卓注射剂日本上市地尔硫卓缓释胶囊日本上市北欧地尔硫卓临床研究发表地尔硫卓在中国10年大事记2000年01月合贝爽缓释胶囊中国上市，同年8月第10届ESC会议公布NORDIL研究结果，《TheLancet》杂志发表2001年03月NORDIL研究者来华，中国巡回演讲2002年06月NORDIL研究亚组结果发表，同年10月在《长城会》上发布2005年12月合贝爽注射剂、合贝爽缓释胶囊进入《中国高血压指南》2006年11月合贝爽注射剂在ACC/AHA《AMI/ACS治疗指南》取得IB推荐2007年01月美国《ADA指南》推荐合贝爽具非压力依赖的肾脏保护作用2008年06月合贝爽“冠脉搭桥围术期应用”《中华外科杂志》发表2009年10月《中国高血压指南2009基层版》推荐合贝爽缓释胶囊2010年08月ESC公布最新《AF指南》合贝爽注射剂获室率控制IA类推荐2010年12月《中国高血压指南2010》中，合贝爽注射剂、合贝爽缓释胶囊再次获得推荐5钙拮抗剂（CCB）的分类类别(组织选择性)第一代第二代第三代第四代新剂型(Ⅱa)新分子(Ⅱb)二氢吡啶类DHP(动脉心肌)硝苯地平尼卡地平硝苯地平ER/GITS非洛地平ER尼卡地平SR伊拉地平GITS贝尼地平巴尼地平伊拉地平尼伐地平尼莫地平尼群地平非洛地平尼鲁地平马尼地平拉西地平氨氯地平乐卡地平依福地平左旋氨氯地平贝尼地平西尼地平克维地平苯噻氮唑类PAA(动脉=心肌)地尔硫卓地尔硫卓SR苯烷胺类BTZ(动脉≤心肌)维拉帕米维拉帕米SR戈洛帕米塞帕米苯咪唑类(动脉心肌)美贝洛尔•地尔硫卓作用于电压依赖性钙通道，对高频除极的细胞更加有效，钙通道开放越频繁，药物的阻滞作用就越强，反之则弱•更加有效治疗急症高血压、冠心病和快速房颤/室上速,对于正常血压和心率只是略有降低，极少导致心动过缓地尔硫卓作用于L－型钙离子通道，α1亚单位：Ca++参与血管平滑肌细胞、自律细胞、腺体细胞、血细胞、神经细胞突触释放递质等生理活动，各类钙拮抗剂结构不同，其选择性不同。Ref：第七版《内科学》&《临床药理学》地尔硫卓作用于L－型钙通道-α1亚单位的独特性地尔硫卓药理作用1.抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.抑制心肌细胞Ca内流末梢血管扩张抑制心肌收缩力降低心肌耗氧量抑制Ca内流高血压心绞痛负性频率负性传导作用3.抑制窦房结、房室结心律失常冠脉血管扩张地尔硫卓的量效关系曲线冠状动脉大动脉心肌地尔硫卓对冠脉血流的影响Ref:Jpn.HeartJ,18,92(1976)地尔硫卓对血液动力学影响Ref:EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)地尔硫卓临床特点降低心率扩张冠脉治疗UAP平稳降压地尔硫卓调节心率正常化保护心脏脏器保护——不减少冠脉、脑、肾的血流12心率增快使各种心血管死亡增加GillmanMWetal.AmHeartJ.1993Apr;125(4):1148-54.心率(次/分)6565-7475-8485+冠心病死亡心血管死亡全因死亡6050403020100n=4530例—Framingham研究13高血压患者死亡率随心率增快而升高OkinPM,etal.EurHeartJ.2010;31(18):2271-9.89%108642012243648600心率≥84心率84存在风险数量心率≥84心血管死亡率与HR的关系1873心率8411879607315792180839657919931776889076293673325心率≥84全因死亡率与HR的关系1873心率841187974731579217913974791394177598937628367322597%15105012243648600心率≥84心率84存在风险数量97%15105012243648600心率≥84心率84存在风险数量月14冠心病心血管事件发生率随心率增快而升高HoJE,etal,AmJCardiol.2010Apr1;105(7):905-11.心率≥70bpm年HazardRatio=1.38(95%CI1.19-1.59)p0.0001n=9580例心率70bpm0.150.100.050.0012345•不稳定心绞痛：ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β-受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或β-受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）。•高血压：《中国高血压指南2010》、《2013ESH/ESC高血压治疗指南》。•室上性心动过速/房颤：《心律失常专家共识2013》最佳适应证•地尔硫卓的发展沿革及特点•高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用•ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用•地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位内容提要ESC欧洲高血压指南2009ESC指南再评价2010版中国高血压防治指南•2012KDIGO：CKD血压管理指南2009201120072012•2012加拿大指南ESH/ESC高血压指南2013JNC8？为了优化血压管理，近年来各国指南推陈出新20102011NICE高血压指南20132013ADA糖尿病指南聚焦指南更新：什么是新的和重要的？1动态血压和家庭自测血压引入到高血压的诊断中23优化血压管理的治疗策略：全面心血管风险管理（高质量达标+综合干预）某些特殊人群血压目标值的调整中国高血压防治指南2010ESH/ESC高血压防治指南2013美国JNC8中CCB的地位?各类指南特别是中国指南推荐高血压患者采取CCB为基础的降压治疗CCB是当代中国应用较广泛的降压药物《中国高血压指南2010修订版》噻嗪类利尿剂ACE抑制剂-阻滞剂血管紧张素受体拮抗剂钙拮抗剂4-阻滞剂CCB拥有最多的推荐联合!钙拮抗剂在联合治疗的优势♦高钠摄入不大影响降压疗效嗜酒患者有显著的降压作用适用于并有多种代谢异常的人群肾功能受损者仍可应用可安全应用于心衰患者禁忌症极少适用于广泛的人群、禁忌症最少，特别适合作为联合用药的基础•心保护心肌，减少心肌缺血对冠脉直接作用——扩张冠状动脉对心肌细胞直接作用——增加心内膜下心肌血流量降低心肌耗氧量——降低心率和心肌收缩力•脑减少房颤，降低卒中发生•肾增加肾血流，不增加囊内压地尔硫卓用于高血压的优势Day14Day7Day1Mth1Mth2Mth4Mth6Yr1Yr1.5Yr2Yr2.5Yr3Yr3.5Yr4Yr5安慰剂地尔硫卓180-360mgβ阻滞剂或噻嗪类利尿剂地尔硫卓+ACEI地尔硫卓+ACEI+α阻滞剂或利尿剂地尔硫卓+其他组合（除其它钙拮抗剂）β阻滞剂+利尿剂β阻滞剂+利尿剂+ACEI或α阻滞剂其他组合（除其它钙拮抗剂）10916随机分组5443有效数据5386有效数据Lancet2000;356:359-65NORDIL研究（TheNordicDiltiazemStudy）:设计&剂量调整平均随访4.5年,入选瑞典、挪威1063个医疗中心共10881名患者，对CCB地尔硫卓及传统降压药——利尿剂/β阻制剂在预防高血压患者心血管事件的效果进行评价8106420012345Years%PatientswitheventConventionalDiltiazem--致死性和非致死性脑卒中--致死性和非致死性心肌梗死--其它心血管病死亡事件Lancet2000;356:359-65Nordil研究终点事件发生率（10881例）4510012345Years%PatientswitheventConventionalDiltiazem23P=0.04Lancet2000;356:359-65RRR20%Nordil研究地尔硫卓减少脑卒中发生率（10881例）2011年7月《中华心血管病杂志》刊登《中国高血压防治指南2010》修订版地尔硫卓降压起效快速、持续时间适中，降压平稳，无降压效果波动或残留•地尔硫卓的发展沿革及特点•高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用•ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用•地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位内容提要冠状动脉内不稳定粥样硬化斑块的炎症反应、斑块破裂（表面破损、裂纹、出血）、血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全阻塞，临床表现可为不稳定型心绞痛急性非ST抬高心肌梗死急性ST抬高心肌梗死急性冠脉综合征(ACS)NonSTElevationSTElevation急性冠脉综合征CCB在NSTE-ACS抗心肌缺血的地位对硝酸酯和β阻断剂不能耐受或疗效不佳时可选用钙拮抗剂可以在硝酸酯和β阻断剂基础上加用钙拮抗剂具有降低心率作用的非二氢吡啶类CCB（地尔硫卓或维拉帕米）可用于β阻断剂禁忌者短效二氢吡啶类药物禁用非二氢吡啶类CCB对心脏收缩和传导有抑制作用，与β阻断剂合用时应慎重中华心血管杂志2012；40（5）：353-367增加心肌供血供氧□扩张冠脉，增加冠脉血流□解除冠状动脉痉挛□增加心内、心外膜下心肌血流比值Ref:Clin.Cardiol.28,343-348(March11,2005)O2demandO2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supply药物治疗血运重建降低心肌耗氧□降低血压，减轻心脏后负荷□通过减慢心率及其负性肌力作用使心肌做功减少□轻度抑制交感神经活性心肌的氧供和氧耗地尔硫卓抗心肌缺血双重作用机制减慢心率、延长心脏舒张的时间，给容易缺血的心内膜心肌层供血。•心脏收缩时，因为心脏收缩所引起的心脏内压力压抑心内膜心肌层内的冠状动脉，所以冠脉的血流会暂时逆流或减少。心脏舒张时，心脏内压力减少而冠脉内的血流量不变。舒张压心脏舒张收缩压收缩期心脏内压力[MuramatsuJ,etal:Mebio7:37,1990]地尔硫卓减慢心率延长心脏舒张的时间增加心内膜心肌层内的血流改善缺血性心脏病心内膜心肌层心脏舒张期的心内膜血流DUAPⅡDiltiazemforUnstableAnginaPectorisRef：《中华心血管病杂志》2005年3月第33第3期*p0.05+p0.01#p0.001目的：评价静脉地尔硫卓对UAP有效性和安全性方法：21家医院UAP患者213例，多中心开放与硝酸甘油平行对照终点：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、急诊PTCA/CABG追踪：27个月研究者：胡大一等结论：合贝爽®是治疗不稳定心绞痛的一线乃至首选用药合贝爽®治疗不稳定心绞痛安全有效与NTG比较，合贝爽®更有效控制难治性心绞痛合贝爽®在治疗剂量下,副作用发生率低ACS存在种族差异，数据显示东亚日本、韩国人比西方人发病率高。东亚日本心绞痛患者中40%为冠脉痉挛性心绞痛，且此类患者冠脉非痉挛部位紧张度也增加。大部分临床患者具有较严重心绞痛，心电图有ST抬高，但一过性恢复正常，冠脉造影基本正常。少数患者发生持续性胸痛和急性心梗心电图表现，但冠脉造影正常，为严重、持续的冠脉痉挛所致。国际心血管病杂志2010年1月第37卷第1期冠脉痉挛的诊断钙离子拮抗剂是血管痉挛性心绞痛首选用药，通常剂量下使用安全，无副作用2008年日本冠脉痉挛性心绞痛诊疗指南2011年8月ESC《非ST段抬高型ACS指南更新》钙离子拮抗剂作为IB类推荐——除外左心功能不全的证据或其他禁忌症——•对于持续或反复发作的缺血；•β-受体阻滞剂有禁忌的NSTE-ACS（不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死）患者初始治疗应该给予非二氢吡啶类钙通道阻断剂（如地尔硫卓）（证据级别IB）；2011ACCF/AHA不稳定心绞痛和