4.第四章 心血管系统药物

第四章心血管系统药物学习要求授课内容学习小结重点难点本章将讨论心血管类药物：调血脂药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和抗心力衰竭药。学习要求学习目的•通过对心血管系统中调血脂药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、抗心力衰竭药的药物化学知识学习，为该类药物的调配、制剂、分析检验、贮存保管、使用等奠定理论和知识基础。知识要求•掌握硝酸甘油、硝苯地平、卡托普利、氢氯噻嗪、利血平的名称，化学结构、理化性质、临床用途。•熟悉洛伐他汀、非诺贝特、硝酸异山梨酯、地高辛、米力农及抗心律失常药的化学结构、理化性质及应用。•了解调血脂药、抗心律失常药、抗高血压药的分类。能力要求•熟练应用典型药物的理化性质，解决该类药物的调配、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题。•学会写出硝酸甘油、硝苯地平、卡托普利、氢氯噻嗪的化学结构；认识洛伐他汀、非诺贝特、硝酸异山梨酯和利血平的化学结构。重点难点•重点：典型药物：硝酸甘油、硝苯地平、卡托普利、氢氯噻嗪、利血平的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。•难点：典型药物的化学结构和结构特点。授课内容第一节调血脂药第二节抗心绞痛药第三节抗心律失常药第四节抗高血压药第五节强心药第一节调血脂药•血脂是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白（lipoproteins）。•血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）。•血浆中各种脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示脂质代谢紊乱。其中VLDL和LDL是造成动脉粥样硬化的主要原因。一、苯氧乙酸类•根据胆固醇生物合成的起始原料为乙酸而合成了大量的乙酸衍生物，以寻找阻断胆固醇合成的降胆固醇药。结果发现了苯氧乙酸衍生物具有一定的降胆固醇作用，而降低甘油三酯的作用更好。如临床常用的氯贝丁酯（clofibrate）。•在氯贝丁酯的结构改造中，又发现了许多效果更好的药物。如非诺贝特（fenofibrate）,吉非罗齐(gemfibrozil)，利贝特（lifibrate）等。典型药物和化学结构式OClOOCH3CH3OH3CCH3OClCHCOOOClNCH3氯贝丁酯非诺贝特利贝特OOCH3ClH3CCH3OCH3H3COCOOHH3CCH3吉非罗齐知识拓展•临床上血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高脂血症。当血脂长期升高后，血脂及其分解产物，将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性减小，最后可导致血管堵塞。•动脉粥样硬化病应用降血酯药物可减少血脂的含量，缓解症状。因而调血脂药可被看做为心血管疾病的预防药物。二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂•羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA）为一类新型的降血脂药。主要通过有效阻止内源性胆固醇合成，所以能显著地降低血中胆固醇的水平。该类药物选择性高，疗效确切，能明显降低冠心病的发病率和死亡率。如洛伐他汀等。典型药物和化学结构式洛伐他汀LovastatinOOH3COOHCH3HOH3CHCH3H知识链接•前药原理：是指药物经过化学结构改造后，在体内无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促作用又释放出原药而发挥药理作用。这种无活性的化合物即称为前体药物，简称前药，原来的药物则称为母体药物。如氯霉素棕榈酸酯、红霉素碳酸乙酯等。第二节抗心绞痛药•心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的重要临床症状之一。心绞痛发生的主要原因是心肌供血不足，使心肌需氧与供氧之间平衡失调。•抗心绞痛药物是指能减轻心脏工作的负荷，以降低心肌耗氧量；或扩张冠状动脉，促进侧支循环的形成，以增加心肌供氧量达到缓解和治疗的目的。•按化学结构和作用机制可分为硝酸酯及亚硝酸酯类,钙拮抗剂和β-受体拮抗剂等。一、硝酸酯及亚硝酸酯类•亚硝酸酯是最早应用的抗心绞痛药。早在1867年，亚硝酯异戊酯（amylnitrite）用于临床，需吸入给药，作用时间短，副作用太多现已少用。之后相继出现了许多给药途径方便，效果较好适用于各型心绞痛的药物。如：硝酸甘油（nitroglycerin）、丁四硝酯（erythritylteranitrate）、硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）等。典型药物和化学结构式ONO2ONO2O2NOONO2O2NOONO2ONO2OOHHONO2HO2NOH硝酸甘油丁四硝酯硝酸异山梨酯二、钙通道阻滞剂•钙拮抗剂即钙通道阻滞剂，具有抑制细胞外钙离子内流，使心肌和心血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，从而抑制心肌的收缩，心率减慢，耗氧量降低，同是血管松驰，外周血管阻力降低，减轻心脏负荷。•钙拮抗剂作为治疗心血管系统药物的使用具有重要意义，推动了以离子通道作为一个新的药物作用靶点进行深入的基础及应用研究。•钙通道阻滞剂按化学结构可分为二氢吡啶类、苯烷基胺类、苯并硫氮类和二苯哌嗪类。典型药物•硝苯地平NifedipineHNCH3H3COCH3OH3COONO2三、β-受体阻滞剂•β-受体阻滞剂的发现是抗心绞痛药物的一大进展，心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的儿茶酚胺类物质释放增加，则激动β-受体。•本类药物的作用特点是阻止内源性儿茶酚胺类肾上腺素和去甲肾上腺素与受体结合，减慢心率，减弱心肌收缩力，并降低外周血管阻力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。还具有抗心律失常和抗高血压作用。常用药物有普萘洛尔、阿替洛尔等。典型药物和化学结构式•盐酸普萘洛尔•阿替洛尔H2NOOHNCH3CH3OHONHCH3CH3OH,HCl·HCl第三节抗心律失常药•心律失常分心动过速型和心动过缓型两种，心动过缓可用阿托品或异丙肾上腺素治疗。•抗心律失常药主要通过影响心肌细胞Na+、Ca2+或K+等离子转运，纠正电生理异常而发挥作用。•通常分四类：Ⅰ钠通道阻滞剂；Ⅱβ-受体阻滞剂（见第二节抗心绞痛药）；Ⅲ延长动作电位时程药；Ⅳ钙通道阻滞剂。其中Ⅰ类又被分为：Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc三种类型。一、钠通道阻滞剂•钠通道阻滞剂是一类能抑制Na+内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用。临床常用钠通道阻滞剂结构类型药物名称药物结构作用特点Ia类普鲁卡因胺临床主要用于治疗阵发性心动过速，心房颤动和早搏等Ib类美西律主要通过轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阈值而发挥抗心律失常Ic类普罗帕酮临床主要用于防治室性早搏，室性心动过速及室上性心律失常H2NNHNCH3CH3OCH3CH3OCH3NH2OOOHNHCH3典型药物•盐酸美西律MexiletineHydrochlorideCH3OCH3CH3NH2,HCl·HCl二、延长动作电位时程药•延长动作电位时程药，又称钾通道阻滞剂。主要是通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应期明显延长，而具有抗心律失常的作用，如盐酸胺碘酮。典型药物和化学结构式•盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochlorideOCH3OIIONCH3CH3,HCl·HCl第四节抗高血压药•高血压病为最常见的心血管疾病，它最终可引起冠状动脉粥样硬化和脑血管硬化而危及生命。•抗高血压药的应用能降低血压，减少脑出血或肾、心功能丧失发生率，从而减少死亡率并延长寿命。•抗高血压药按其作用部位和机制可分为：交感神经抑制药；血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；钙通道阻滞剂；血管扩张药；利尿药；影响肾上腺素能神经介质贮存和释放的药物等。知识链接•根据世界卫生组织WHO国际诊断规定，人在安静休息时血压超过21.3/12.7kPa（160/95㎜Hg）者即为高血压患者。高血压可分为原发性和继发性两类，原发性高血压发病原因不明，约占高血压病人的90%，继发性高血压又称症状性高血压，是某些疾病的症状之一，约占高血压病人的10%。一、交感神经抑制药•本类药物按其作用部位和机制不同，包括：中枢性降压药，主要是通过抑制去甲肾上腺素的释放而降低血压，如：可乐定、甲基多巴。去甲肾上腺素能神经末梢阻断药，主要是抑制肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺和5-羟色胺等进入神经细胞内囊泡中贮存，而导致神经递质被单胺氧化酶破坏，而使神经末鞘递质耗竭而温和持久降压，如利血平。肾上腺素α、β受体阻滞剂，主要是抑制肾上腺素、去甲肾上腺素等与α、β受体结合，降低外周血管阻力，使血压降低如哌唑嗪和神经节阻断药等。典型药物和化学结构式(一)•可乐定•利血平NHNNHClClNNH3COHCOOH3COCOOCH3OCH3OCH3OCH3H典型药物和化学结构式(二)•甲基多巴•哌唑嗪HOHOCH2CNH2CH3COOHH3COH3CONNH2NNNCOO课堂互动归纳总结：利血平失效的主要化学原因。并说出应如何合理贮存。二、利尿药•利尿药作用于肾脏，能减少肾小管的再吸收，促进水和电解质（特别是钠离子）的排出，使尿量增加，消除水肿，也常作为高血压病的辅助治疗药。•按化学结构分为：有机汞化合物、多羟基化合物，如甘露醇、葡萄糖等；含氮杂环类，如氨苯蝶啶；磺酰胺类及苯并噻嗪类，如：氢氯噻嗪；α.β-不饱和酮类，如依他尼酸；醛甾酮拮抗剂类，如螺内酯。典型药物和化学结构(一)•甘露醇•氨苯蝶啶•氢氯噻嗪CCCH2(OH)HOHCOHHCOHHCH2OHHOHNNHSClH2NO2SO2HNNNNNH2C6H5NH2NH2H5C6典型药物和化学结构(二)•依他尼酸•螺内酯ClClCOCH2CC2H5OCH2COOHOOOCH3H3CHHHHSCH3O螺内酯三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂•血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）主要是抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，使血压下降，如卡托普利、依那普利、赖诺普利等。•血管紧张素Ⅱ受体（AngⅡ）拮抗剂，主要是选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体的结合而发挥抗高血压作用，如氯沙坦，目前这些药物均属临床上一线抗高血压药。典型药物和化学结构(一)•卡托普利•依那普利•赖诺普利NCOCHCH2CH3HSCOOHNCOCHNHCH3CHCOOCH2CH3C6H5CH2CH2COOHNCOCHNHNH2(CH2)3H2CCHCOOHC6H5CH2CH2COOH·2H2O典型药物和化学结构(二)•氯沙坦NNHNNNNOHH3CCl第五节强心药•充血性心力衰竭又称慢性心力衰竭，使心脏不能把血液泵至外周部位，无法满足机体代谢需要。强心药（cardiacagents）可以加强心肌收缩力，又称正性肌力药，用于治疗心力衰竭。目前用于治疗充血性心力衰竭的药物主要有强心苷类和磷酸二酯酶抑制剂等。一、强心苷类•强心苷类为使用历史悠久的经典的强心药，可抑制Na+/K+-ATP酶使钠泵失灵，细胞内Na+浓渡增高，兴奋Na+-Ca2+交换系统，使Na+外流增加，Ca2+内流增加，而增加心肌收缩力，因其毒副反应多临床应用受到限制，如地高辛。典型药物和化学结构•地高辛OCH3HOHHCH3OOHHHHHOOCH3OOHH3二、磷酸二酯酶抑制剂•本品通过抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上钙通道开放，Ca2+内流而增加心肌收缩力，本类化合物为吡啶联吡酮类，化合物性质相对稳定。如米力农、氨力农。典型药物和化学结构•米力农•氨力农NNCH3CNOHNNNH2OH学习小结心血管系统药物调血脂药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药抗心力衰竭药学习小结调血脂药分类典型药物苯氧乙酸类、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂非诺贝特、洛伐他汀学习小结抗心绞痛药分类典型药物硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地平、盐酸普奈洛尔学习小结抗心律失常药分类典型药物盐酸美西律、盐酸胺碘酮钙通道阻滞剂、α-受体阻滞剂、延长动作电位时程药、钙通道阻滞剂学习小结抗高血压药分类典型药物交感神经抑制药、血管紧张素转化酶抑制