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重组人白介素11在血小板减少领域的临床研究进展齐鲁制药有限公司于海玲2013年6月25日血小板减少症病因血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板减少症按病因分为：血小板破坏与消耗增加：•免疫性血小板减少症（ITP）•弥散性血管内凝血（DIC）•肝素诱发的血小板减少症（HIT）•其他药物诱发血小板减少症血小板生成减少•AA，AL，放化疗骨髓抑制，感染血小板分布异常：脾亢阮长耿.血小板减少症的研究进展.中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编;2004年血小板减少症的治疗病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等血小板输注：2007-2009年美国ASH有关血小板输注：•预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数10×109/L。化疗、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征)引起的血小板减少•治疗性血小板输注仅推荐用于有严重出血或预期有侵入性的介入操作时---脑部手术时要求血小板计数不低于100×109/L---其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50～100×109/L水平血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化，如白介素-11其他IL-1IL-3IL-6白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒）血小板生成素（rHuTPO，特比澳）罗米司亭（Romiplostim，Nplate）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）巨核细胞生长因子（MGDF）5-HT血小板生长因子FDA仅批准3个产品上市特比澳产生中和性抗体，与内源性TPO交叉反应•III期临床对74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者（4%）于给药后第21天和第28天的血清中检测出低滴度（1:5）中和抗体诱导血小板活化，引起高凝倾向•使用TPO后，患者血小板数量增加、凝血活性增强、血小板功能改变。Fanucchi等已连续报道了数例使用rhTPO发生深静脉血栓，高凝状态患者禁用骨髓网状纤维增生特比澳说明书白介素-11—多效性细胞因子选择巨和粒的理由：升高血小板，延缓骨髓脂肪化进程、无血栓、无中和抗体风险血小板生成促进因子在巨核系血小板生成各阶段的作用图武警上海市总队医院,重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素-11治疗肿瘤患者血小板减少症的疗效比较,实用肿瘤杂志2010年第25卷第3期rhTPO、rhIL-11这两种因子增加血小板作用的靶细胞不同rhTPO组血小板开始恢复时间略早于rhIL-11组，但巨和粒停药后血小板数更稳定，两组在血小板减少持续时间没有显著差异提示二者总体升血小板效果无差异rhIL-11剂量耐受性试验16例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗rhIL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p0.05）外周血骨髓巨核细胞染色体倍数检测显示，剂量≥25μg/kg时，巨核细胞倍数大大增加，血小板数明显增多rhIL-11药物最大耐受剂量(MDT)为75μg/kg，ONS指南推荐剂量为50μg/kg侯明教授探索：rhIL-114.5mg剂量起效更快，起效时间提前MichaelS.Gordon,WortaJ.etal.APhaseITrialofRecombinantHumanInterleukin-11inWomenWithBreastCancerReceivingChemotherapy.Blood,Vol87,No9(May1).1996:pp3615-3624daysoftreatment（circle0）mg/dl3pts75µg6pts50µg3pts25µg3pts10µgAdministrationsatDay1-14巨和粒治疗白血病化疗所致血小板减少重组人白介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复影响的临床观察初发急性白血病患者行标准诱导化疗方案化疗结束后不给予rhIL-11治疗化疗结束24小时后给予rhIL-11治疗1:1研究终点：•评估急性白血病患者首次诱导化疗后血小板恢复的有效性和安全性沈志祥,等.重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响.中华血液学杂志,2006,3(27):190-192.rhIL-1150μg/kgd，SC，14d或至两次血常规检查PLT≥100×109/L化疗疗效病种组别例数CRPRNRCR+PRAML试验组4530(66.7%)4(8.9%)11(24.4%)34(75.6%)对照组4729(61.7%)5(10.6%)13(27.7%)34(72.3%)ALL试验组3324(72.7%)3(9.1%)6(18.2%)27(81.8%)对照组3122(70.9%)3(9.7%)6(19.4)25(80.6%)经过1个疗程的标准方案诱导化疗，试验组和对照组的化疗有效率差异无统计学意义提示rhIL-11的应用对于提高初发急性白血病患者的化疗效果无作用沈志祥,等.重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响.中华血液学杂志,2006,3(27):190-192.化疗有效组血小板增幅显著，化疗无效组无差异对于化疗无效组患者，及时应用rhIL-11可能在一定程度上加速血小板数量的恢复，有利于患者及时开始和耐受第2个疗程的化疗IL-11治疗后血小板恢复的疗效比较疗效化疗有效患者化疗无效患者试验组（n=61）对照组（n=59）P值试验组n=17对照组n=19P值显著有效（例）302021有效（例）171576无效（例）1424812总有效率（%）77.059.3P0.0552.936.8P0.05沈志祥,等.重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响.中华血液学杂志,2006,3(27):190-192.重组人白介素-11对急性髓性白血病巩固化疗血小板输注的随机、对照、双盲II/III期多中心临床试验急性髓性白血病患者首个完全缓解后行巩固化疗后（n=73）安慰剂（n=37）试验组rhIL-11（n=36）1:1随机研究终点：•评估白介素-11对血小板输注依赖性的影响KensukeUsuki,atel.AMulticenterRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledLate–PhaseII/IIIStudyofRecombinantHumanInterleukin11inAcuteMyelogenousLeukemia.InternationalJournalofHEMATOLOGY,2007;85:59-69.化疗后24小时内rhIL-11皮下注射，连用14d化疗方案为BHAC-EDM或MA方案研究结果KensukeUsuki,atel.AMulticenterRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledLate–PhaseII/IIIStudyofRecombinantHumanInterleukin11inAcuteMyelogenousLeukemia.InternationalJournalofHEMATOLOGY,2007;85:59-69.组别50μg/kgGroupPlaceboGroupP血小板输注（次）3.0±1.76times3.9±2.35times0.049感染性发热（次）66.7%89.2%0.018口腔炎2.8%21.6%0.0012白介素-11能够降低血小板输注的依赖性，减少化疗所致感染的发生率Disease-freesurvivalandOverallsurvival中位随访至第14.5个月，试验组中位DFS为12.0个月(95%CI,8.0-16.0个月），安慰剂组DFS为12.0个月(95%CI,8.0-14.0个月)，P=0.96，提示白介素-11不能显著延长DFSKensukeUsuki,atel.AMulticenterRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledLate–PhaseII/IIIStudyofRecombinantHumanInterleukin11inAcuteMyelogenousLeukemia.InternationalJournalofHEMATOLOGY,2007;85:59-69.试验组中位生存期为15个月（95%CI,11.0-19.0个月)，安慰剂组为15.0个月(95%CI,10.0-18.0个月),P=0.60，提示白介素-11不能显著延长OS巨和粒治疗ITPITP诊治中国专家共识修订版流程图病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿系列、APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等ITP紧急治疗：血小板输注、IVIg、大剂量激素、FⅦa观察BPC≥30×109/LBPC＜10×109/L无出血严重出血或存在出血风险一线治疗：糖皮质激素（HD-Dex或泼尼松）或IVIg二线治疗：硫唑嘌呤（Azathioprine）环孢素（CyclosporinA）达那咗（Danazol）抗CD20单克隆抗体（Rituximab）脾切除（Splenctomy）促血小板生成药物长春碱类（Vincaalkaloids)非常规治疗：环磷酰胺（Cyclophosphamide）联合化疗（Combinationchemotherapy）霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil）干细胞移植（HSCT）BPC≥30×109/L，无出血BPC＜30×109/L，有出血诊断再评估骨髓、MAIPA观察BPC＜30×109/L，有出血BPC≥30×109/L，无出血BPC＜30×109/L，有出血BPC＞10×109/L，无出血观察白介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察陈曙平,陈方平,等.重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程,2006;14(4):417-418.经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗或切脾无效的慢性难治性ITP患者（n=32）IL-1150μg/kg•d,SC,14d。若血小板达正常或者明显副反应，未达14d停药研究终点：疗效和安全性患者基线特征：•男20例，女12例•年龄23～67岁，中位数45岁•疗程6个月•经正规糖皮质激素和免疫抑制剂(长春新碱，大剂量静脉用丙种球蛋白)治疗或者切脾无效研究结果——血小板计数的动态变化陈曙平,陈方平,等.重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程,2006;14(4):417-418.15.338.652.666.5p0.015224.660.7观察2个月，总的有效率24例(75%)：•显效4例(12.50%)•良效18例(56.25%)•进步2例(8.25%)•无效8例(25.00%)血小板虽有回落，但仍显著高于基础值利妥昔单抗作用机制清除CD20+B细胞克隆增加Treg细胞数量，改善其功能利妥昔单抗治疗难治性ITP国外研究显示标准剂量利妥昔单抗治疗ITP•有效率：60%左右;•缓解后可长期维持，且复发后再次用药仍可有较高的有效率;•不足之处：起效较缓慢，中位起效时间为5.5周，其间严重血小板减少的患者存在较大出血风险。当前通用的标准剂量为375mg/m2qw×4，治疗费用相对高昂Haematologica.2008;93(6):930-3Haematologica.2005;90(2):281-3利妥昔单抗治疗ITP总有效率（血小板计数50x109/L）60.5%完全有效率（血小板计数100x109/L）39.5%中位起效时间35天中位随访18月（3-49）55%(16/29)复发，14例需要进一步治疗FrancescoZaja,etal.EurJHaematol.2010;85(4):329-34结论：低剂量rituximab治疗ITP的疗效与标准剂量rituximab的疗效相似，但起效稍慢IL-11+小剂量Rituximab，一种新的解决方案？立题依据