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第十章抗组胺药简介一、组胺（histamine）是一种很重要的化学递质，在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成的产物。NHNCH2CH2NH2组胺组胺酸脱羧酶组胺H1受体作用的效应引起毛细血管扩张及其通透性增加，产生水肿和痒感（过敏）兴奋支气管和胃肠道等器官的平滑肌，引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛参与了变态反应的发生。组胺H2、H3受体作用的效应•H2受体–刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关。（胃溃疡）•H3受体–主要分布在中枢神经系统，参与组胺合成与释放的负反馈调节。本章结构图抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药抗消化性溃疡药同步测试H1受体拮抗剂的类型及其药物H1受体拮抗剂的典型药物类型及其药物H2受体拮抗剂质子泵抑制剂第一节抗过敏药过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介质-组胺、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性。因此抗过敏药分为组胺Hl受体拮抗剂，过敏介质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂。本节重点介绍组胺Hl受体拮抗剂。Hl受体拮抗剂的类型及其药物H1受体拮抗剂包括经典的H1受体拮抗剂和无嗜睡作用的H1受体拮抗剂。经典的H1受体拮抗剂存在一定的中枢镇静副作用。Hl受体拮抗剂按化学结构可分为乙二胺类：曲吡那敏、安他唑啉氨基醚类：苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀丙胺类：氯苯那敏、阿伐斯汀三环类：异丙嗪、赛庚啶、氯雷他啶哌嗪类：西替利嗪、布克利嗪哌啶类：左卡巴斯汀、依巴斯汀除乙二胺类外，其他五种结构类型的Hl受体拮抗剂均开发出了无嗜睡作用的药物。乙二胺类主要药物有曲吡那敏（Tripelenamine）和将乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉(Antazoline)等。前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。CH2NNCH2CH2N(CH3)2CH2NCH2CH2NHN曲吡那敏安他唑啉氨基醚类将乙二胺类药物结构中的N原子置换成-CHO得氨基醚类药物,主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀（Setastine）、氯马斯汀（Clemastine）等。氯马斯汀为无嗜睡作用的H1受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。COCH2CH2ClCH3NCOCH2CH2ClCH3NCH3司他斯汀氯马斯汀丙胺类运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构中N、O原子用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构的化合物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)，后者具有选择性地阻断组胺Hl受体的作用，因不易通过血脑屏障，故无镇静作用，临床用于过敏性鼻炎及荨麻疹等。NCH3CCHCH2NHCHCHOOC阿伐斯汀三环类将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的化合物，获得很多新的抗过敏药。例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等NSCH2CHN(CH3)2CH3ClNCH3异丙嗪赛庚啶三环类不过这类药物往往还有其它药理作用，如赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢内H1受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物，临床用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。酮替芬具有H1受体拮抗作用，亦是过敏介质释放抑制剂，多用于哮喘的预防和治疗。氯雷他定NClNCOOC2H5哌嗪类此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙二胺的两个N原子相连接，组成哌嗪环，仍有H1受体拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、布克利嗪（Buclizine）。后者具有镇吐、镇静、抗组胺，用于晕动症和其它原因引起的恶心、呕吐。CHNNCH2ClC(CH3)2布克利嗪哌啶类哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型，是将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个N形成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（Levocabastine）、依巴斯汀(Ebastine)等。前者为高活性异构体，临床用于变态反应性结膜炎和鼻炎；后者为作用持续时间长、非镇静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。FNCNOCH2OCH3左卡巴斯汀典型药物盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐性状：本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液近中性。CHOCH2CH2N(CH3)2HCl稳定性：本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯甲醇的水溶性小，冷却凝固为白色蜡状，使本品水溶液的澄明度也会受到影响。本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。盐酸苯海拉明酸催化水解反应如下：CHOCH2CH2N(CH3)2HCHOCH2CH2N(CH3)2HCHH2OCHOH盐酸苯海拉明鉴别：氨基醚衍生物类药物鉴别：与硫酸反应显色。（初显黄色，随即变成橙红色;滴加水，即成白色乳浊液。）作用：本品能竞争性阻断组胺Hl受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。盐酸苯海拉明马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMalate又名扑尔敏性状：本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性旋光性：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构型左旋体,药用品为其外消旋体。NCHCH2CH2N(CH3)2ClCHCOOHCHCOOH稳定性：本品分子中具有双键结构，对光不稳定。鉴别：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反应，与枸椽酸-醋酐试液在水浴上加热，即能产生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸及高锰酸钾试液，红色褪去，可用于鉴别。作用：本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病等。马来酸氯苯那敏富马酸酮替芬KetotifenFumarate性状：本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙醇，不溶于水稳定性：酮替芬通常与富马酸成盐供药用，该盐稳定，在温度为60℃，相对湿度50％的条件下，放置7天仅有少许颜色变化。SONCH3CHCHHOOCCOOH鉴别：本品分子中的富马酸为不饱和酸，双键可被高锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加2，4-二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕色絮状沉淀。作用：本品既有Hl受体拮抗作用，又因抑制支气管粘膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放组胺及慢反应物质，是一种可口服的过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较强的中枢抑制-嗜睡副作用。富马酸酮替芬盐酸赛庚啶cyproheptadinehydrochloride化学名：1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物·HCl·1H2O12NCH3盐酸赛庚啶具有较强的H1受体拮抗作用，并具有抗5-羟色胺作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。拓展提高H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X分别为N(乙二胺类)、CHO(氨基醚类)或CH(丙胺类)等，n通常为2，即芳环与叔氮原子距离约为0.5～0.6nm，呈现较好活性。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。经典H1受体拮抗剂的构效关系X(CH2)nAr1Ar2NR1R2只有当两个芳（杂）环Ar1和Ar2不共平面时，药物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。H1受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和作用时间差异都很大。拓展提高经典H1受体拮抗剂的构效关系H1受体拮抗剂的构效关系可以归纳如下：•1．距离要求：芳环和叔氮原子之间的距离要求为0.5～0.6nm是保持活性的较好距离，即大约为相隔2～3个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起活性及毒副作用的变化。•2．不共平面要求：只有当分子结构中两个芳环（或杂环）不在同一平面时，药物才能具有较大的抗组胺活性，否则活性将降低。•3．手性：许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。这些药物的光学异构体之间的抗组胺活性有着很大的差别。第二节抗消化性溃疡药相关链接消化性溃疡及其发病机制消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被胃液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃疡，是人类的一种常见多发病。其溃疡的发生与胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺、乙酰胆碱(M)和胃泌素(G)受体，它们受到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使cAMP浓度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋白激酶和H＋/K＋-ATP酶(又称质子泵)，最终由后者进行H＋/K＋交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏障作用是治疗消化性溃疡的有效途径。药物类型抗酸剂吸收性抗酸药非吸收性抗酸药胃酸分泌抑制剂H2受体拮抗剂质子泵抑制剂选择性抗胆碱药胃泌素受体拮抗剂胃粘膜保护剂胶体铋剂前列腺素及其衍生物其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等消除幽门螺旋杆菌药胃肠动力药H2受体拮抗剂结构类型：咪唑类：西咪替丁、依汀替丁呋喃类：雷尼替丁噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁哌啶类：罗沙替丁吡啶类：依可替丁ONCH2H3CH3CCH2SCH2CH2NHCNHCH3CHNO2雷尼替丁NSNCH2SCH2CH2CNSO2NH2NH2CH2NH2N法莫替丁OCH2CH2NHCOCH2OHN罗沙替丁NOCH3(CH2)4NHNHNOCH2CH3依可替丁相关链接H2受体拮抗剂的发展上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的H2受体拮抗剂。用不同的结构取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃侧链，获得了大量的化合物，通过合理推导和优化完成了第一个H2受体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃疡的H2受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧链，发现了咪唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引入碱性取代基，得到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环、雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环以苯环置换，侧链中的S原子置换成O原子，环上的碱性取代基用哌啶置换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的含氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。典型药物化学名：为1-甲基-2-氰基-3-[2-[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，又名甲氰咪胍。性状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。西咪替丁Cimetidine稳定性：本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保存5年或加热至100℃，48小时未见分解。而水溶液由于分子中具有的氰基结构，可水解生成酰胺，进一步水解生成酸，而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。鉴别：本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝