第一章 药品质量研究的内容与药典概况

药物分析第一章药品质量研究的内容与药典概况药物分析如何才能够：•为药品的安全、有效、质量可控，保驾护航？子曰：“工欲善其事，必先利其器”药物分析（PharmaceuticalAnalysis）是：•研究药物的质量规律，制定药品的合理标准对药物进行检验与控制的科学。质量第一：•确保药品质量合格药品的质量符合其标准的指标/限度规定。第一节药品质量研究的目的第二节药品质量研究的主要内容第三节药品标准的分类第四节《中国药典》的内容与进展第五节主要外国药典简介第六节药品检验与监督核心内容第一节药品质量研究的目的•药品标准：系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。•国家药品标准：是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定。是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。•药品的质量合格药品符合其标准的指标/限度规定。药品标准俗称药品质量标准OHOOCH3O•本品为2-（乙酰氧基）苯甲酸。按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5％。【性状】•本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭；遇湿气即缓缓水解。…………（见各国药典）阿司匹林AsipilinAspirinC9H8O4180.16•药物的生物学特性反映的是药物的内在质量。•药品的质量同时也取决于药物的纯度与含量等外在质量。•药品标准的内涵包括：真伪鉴别、纯度检查和品质要求三个方面；药品在这三方面的综合表现决定了药品的安全性、有效性和质量可控性。《中国药典》（2015年版）：分四部（ChinesePharmacopoeia，ChP2015）（一部）药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等2598种（二部）化学药品、抗生素、生化药品及放射性药品等2603种（三部）生物制品137种（四部）通则317个以及药用辅料270种•我国药典已经出版了十版：1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010、2015年版药品质量研究的目的•制定药品标准；•加强对药品质量的控制及监督管理；•保证药品的质量稳定均一，达到用药要求；•保障用药的安全、有效和合理。•药品质量的：终点控制（TerminalControl=按标准分析检验）与生产过程控制（ProcessControl）相结合，•实现：产品质量的全面保障。第二节药品质量研究的主要内容•药品必须：经药品监督管理部门批准许可后方能进行。进行“GMP证书”认证。•药品必须：按照一定标准或者规范，并按照批准的工艺进行生产，生产药品所需的原料和辅料等必须符合药用要求。生产质量保障规范生产，保证品质药品检验=事后措施/把关一、药品标准制定的基础二、药品标准术语三、药品标准制定的原则四、药品质量研究的内容五、药品稳定性试验原则和内容六、药品标准的制定与起草说明七、药品质量标准制定工作的长期性药物质量研究相关知识点一、药品标准制定的基础如何保障临床使用的安全、有效与合理？•需对：药物的结构、理化性质、杂质与纯度及其内在的稳定性特性进行系统的研究和分析；•需对：影响药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件等进行全面的研究和考察；•需要：充分了解药物的生物学特性（药理、毒理和药代动力学）；•从而：制定出有关药品的质量、安全性和有效性的合理指标与限度。二、药品标准术语•《中国药典》包括凡例、正文和通则；•《中国药典》收载国家药品标准；•国家药品标准：由凡例与正文及其引用的通则共同构成。凡例（generalnotices）是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则；是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。•原则和规定：是药品质量标准研究中必须遵循的要求即：药品质量标准的术语。1.凡例药典内容凡例正文通则解释、使用药典基本原则规定正文、附录共性问题药材、原料药质量标准制剂质量标准制剂通则、指导原则药用辅料索引英文索引通用检测方法生物制品质量标准中文索引药典收载的正文（monographs各论）：•药品标准（DrugStandards）•标准中的指标（DrugSpecifications）2.正文药品标准的内容（指标）•根据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有（化学药品为例）：（1）品名（包括中文名、汉语拼音名与英文名）；（2）有机药物的结构式；（3）分子式与分子量；（4）来源或有机药物的化学名称；（5）含量或效价规定；（6）处方；（7）制法；（8）性状；（9）鉴别；（10）检查；（11）含量或效价测定；（12）类别；（13）规格；（14）贮藏；（15）制剂，等等。•药典通则（appendices）主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则；以及药用辅料。•制剂通则系按照药物的剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求。•通用检测方法系正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等。•指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。3.通则4.药品标准（正文）中常用术语•ChP2015二部中凡例规定：（1）药品名称•列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。•通用名称不得作为药品商标使用。•药品中文名称：须按照《中国药品通用名称》（ChinaApprovedDrugNames，CADN）的名称及其命名原则命名。•药品英文名称：除另有规定外，均采用国际非专利药名（InternationalNonproprietaryNames，INN）（2）有机药物的结构式•药品化学结构式须采用世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）推荐的《药品化学结构式书写指南》书写。（3）分子式与分子量（4）来源或有机药物的化学名称（5）含量或效价规定（6）处方（7）制法•是对药品生产制备的重要工艺和质量管理的要求。•药品的生产工艺必须经过验证，并经CFDA批准，生产过程应符合GMP要求。（8）性状•性状是对药物的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质。外观性状•是对药物的色泽和外表感观的规定。•当药物的晶型、细度或溶液的颜色必须进行严格控制时，在其质量标准的检查项下应另作具体的规定。药物的近似溶解度以下列名词术语表示：极易溶解1g（ml）不到1ml中溶解；易溶1g（ml）1～不到10ml中溶解；溶解1g（ml）10～不到30ml中溶解；略溶1g（ml）30～不到100ml中溶解；微溶1g（ml）100～不到1000ml中溶解；极微溶解1g（ml）1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶1g（ml）10000ml中不能完全溶解。或不溶溶质溶解度溶剂体积•包括：相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等。•测定结果：不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。物理常数（9）鉴别•是根据药物的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试验，以判定药物的真伪。•包括区分药物类别的一般鉴别试验和证实具体药物的专属鉴别试验两种类型。•不完全代表对药品化学结构的确证。•对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。（10）检查•是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。•包括：反映药物安全性和有效性的试验方法与限度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。•标准中的各杂质检查项目均系指：该药品在按既定工艺进行生产，和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。如残留溶剂、有关物质等。•工艺变更，需增修订有关项目。（11）含量测定•是指采用规定的试验方法，对药品（原料及制剂）中有效成分的含量进行测定。•一般可采用化学、仪器或生物测定方法。（12）类别（13）规格（14）贮藏•药品的质量和有效期限直接受其贮存与保管的环境和条件的影响。•贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求。贮藏项下术语含义：•遮光用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；•避光避免日光直射；•密闭将容器密闭，以防止尘土及异物进入；•密封将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；•熔封或严封将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；•阴凉处不超过20℃；•凉暗处避光并不超过20℃；•冷处2～10℃；•常温/室温10～30℃。未规定贮藏温度，即指常温。（1）药品标准物质•是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。•由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应（国家药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品）。•均应附有使用说明书，标明批号、用途、使用方法、贮藏条件和装量等。5.其他常用术语•标准品：系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。其特性量值一般按效价单位（或µg）计，以国际标准品进行标定。•对照品：系指采用理化方法进行分析时所用的标准物质；其特性量值一般按纯度（%）计。•对照药材、对照提取物：主要为中药检验中使用的标准物质。•参考品：主要为生物制品检验中使用的标准物质。•标准物质的建立或变更批号，必要时应与国际标准品、国际对照品或原批号标准品、对照品进行对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。（2）精确度•取样量的准确度和试验精密度必须符合规定。•称重与量取：试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度：根据数值的有效数位来确定，即遵循“4舍6入5成双”的原则。如称取“0.1g”，系指称取重量可为0.06～0.14g；称取“2g”，系指称取重量可为1.5～2.5g；称取“2.0g”，系指称取重量可为1.95～2.05g；称取“2.00g”，系指称取重量可为1.995～2.005g。•“精密称定”：称取重量应准确至所取重量的千分之一；•“称定”：称取重量应准确至所取重量的百分之一；•“精密量取”：量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求；•“量取”：可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。•取用量为“约”若干：取用量不得超过规定量的±10%。恒重•除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量。按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算：•除另有规定外，取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。三、药品标准制定的原则•药品标准建立的基础：是对于药物的系统药学研究；•目的：保证药品的生产质量可控，药品的使用安全有效和合理；药品标准一经制定和批准，即具有法律效力。•药品标准制定的原则：科学性、先进性、规范性、权威性。•科学性：充分考虑来源、生产、流通及使用等各个环节影响药品质量的因素，设置科学的检测项目，建立可靠的检测方法，规定合理的判断标准/限度。•先进性：充分反映现阶段国内外药品质量控制的最新水平。•规范性：按照CFDA颁布的法律、规范和指导原则的要求，做到药品标准的体例格式、文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法等的统一规范。•权威性：国家药品标准具有法律效力。体现科学监管的理念，保护药品的正常生产、流通和使用，打击假冒伪劣。四、药品质量研究的内容影响药物质量的因素•药物结构、性质和内在稳定性特征，生产工艺过程、贮藏运输条件等。药物质量研究的内容•对药物自身的理化与生物学特性进行分析，对来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等影响药物杂质和纯度的因素进行考察。研究目的•确立药物的性状特征，真伪鉴别方法，纯度、安全性、有效性和含量（效价）等的检查或测定项目与指标，以及适宜的贮藏条件。终极目标•保障药品质量达到用药要求，并确保药品质量稳定均一。•原料药和制剂质量研究的侧重点略有不同。制剂的质量研究•由药物原料制成，在原料药研究的基础