第4章二室模型

第四章二室模型第一节无吸收二室模型二房室模型（TwoCompartmentmodel）是将机体划分为两部分，反映药物在体内二个房室之间的转运速率以及出入机体的速率组合的规律性。静注一室模型是把机体当做一个均匀分布系统，即药物在体内分布过程能在瞬间达到平衡状态。然而大部分药物在体内的分布不是瞬间完成的。药物进入血液后，可能在瞬间分布到肝、肾等血流灌注较丰富的组织，并取得平衡，可把这群组织看作为一个房室；对于血流灌注不足组织如脂肪组织，骨组织以及被毛等，药物在其中呈逐渐分布的过程，必须经过一定的时间后才能达到分布平衡，可把这群组织归属为另一个房室。一、无吸收因素二室模型的建立无吸收二室模型是把机体组织分为两种类别，一种是快分布组织，药物在其间分布瞬时取得平衡；一种是慢分布组织，药物从血流分布到这些组织中的过程慢，达到分布平衡状态需要一定的时间。假定把瞬时达到平衡的这一群组织归属于中央室，该房室往往是取样测定的房室，另一群组织则归属于组织室或外周室，其示意图如下：K12X0XcXpK21K10中央室Vc外周室Vp图5-1无吸收二室模型示意图其中X0给药剂量；Vc为中央室表观分布容积；Xc为中央室药量；Vp为外周室表观分布容积；Xp为外周室药量；K12为中央室药物向外周室转运速率常数；K21为外周室药物向中央室转运速率常数。呈现无吸收二室模型血药物浓度一时间曲线图如下：图5-2无吸收二室模型lgC-t曲线图与一室模型的lgC-t曲线图比较，二室模型是由两条斜率不同的直线组合起来的一条曲线。在曲线上有两个相，一个是分布相，一个是消除相。分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因为药物从中央室衰减有两个途径，一个是由中央室向外周室方向分布（K12K21），一个是机体代谢和排泄清除。消除相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消除相处在中央室与外周室药物分布平衡之后，此时中央室的药物只存在代谢和排泄消除，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结果。快速静注（Bolus）药物进入机体后，血液中药物迅速分布，按一级分布常数K12分布到外周室，同时药物以一级消除速率常数K10从中央室不可逆地消除到体外，外周室中的药物同样以一级分布速率常数K21返回到中央室，此时中央室的药物含量XC变化速率等于上述过程的总和：dXc/dt=K21Xp-K12Xc-K10XC（5.1）外周室药物含量Xp的变化速率为dXp/dt=K12Xc-K21Xp（5.2）上述两个线性一级动力学微分方程是二房室模型的基本方程。中央室药量变化率，经拉氏变换后有：（5.3）（5.4）外周室药量变化速率经拉氏变换有：（5.5）ccpocXKXKXKXXS101212pcoXKXKKSX211012pcpXKXKXS2112122110122121)()()(:KKKKSKSXKSXoc因此)()()()(102110211221021102112221ssKKSKKKSKKSKKKSXKSXoc令上式可改写成α和β为混杂常数（hybridconstant）又称为处置常数，于是有：1021102112210211021122))()(KKKKKSSKKSKKKS因此（5.8）式可以写成（5..9）))(()(21ssXKSXoc式（5.9）经拉普拉氏逆变换：（5.10）写成浓度函数式（5.11）totoceKXeKXX)()(2121tcotcoeVKXeVKXC）（)()()(2121ttBeAeC(5.12)）（其中cocoVKXBVKXA)()()(2121二、无吸收二室模型参数的求解方法模型参数计算公式1.B和β值的求解方法实践证明二室模型中，项随着时间推移，趋近于零，仍为定值，成为单指数，即经过一定时间后，药物分布到达平衡，曲线只剩下消除相，则ttteBeAeC,,通常te简化为ttBeAeCtBeCˆ对数形式lg=lgB-从直线斜率可算出β值，单位为h-1，其相应消除半衰期定义为后消除相中任一浓度降低一半所需时间，称之为消除半衰期，与一室模型中含义基本相同，是二室模型中最为重要的参数之一。Cˆ3026.2t693.021t21tkt2/121t2.α与A的求解方法：3026.2lgˆlgˆˆatttttArCAerCeCBeAeC其对数形式得到减去将以残差法确定A和α值。3.动力学参数的确定：当α、A、β、B确定后，即可确定Vc、K21、K10、K12、Co、Vd、CLB、Vp、AUC。cootcotcooVXCeVKXeVKXCt）（时当)()()(02121因为Co=A+B则中央室分布容积把A+B替换得到：BAXVoccocoVXVKXB中的）（)(21)(21KBAB）（解得：（5.13）（5.14）(5.15)102112KKKBABAK212110KK总体清除率：根据其定义（单位时间内清除表观分布容积的份数）有：ClB=K10Vc（5.16）Vc表示中央室分布容积，K10表示从中央室消除的速率常数，据此可推知，药物在体内达到分布平衡的分布容积为Vd，分布平衡后的消除速率为β。即ClB=Vdβ（5.17）由于，ClB=K10Vc=Vdβ（5.18）总分布容积为Vd，中央室分布容积为Vc，外周室分布容积Vp：Vd=Vc+VpVp=Vd-VccVKVd10模型法计算二室模型药时曲线下面积AUC（5.19）分布半衰期和消除半衰期分别为BAdtBedtAeAUCtoato693.0693.02121tt（二）无吸收二室模型参数计算举例：给动物静脉推注药物1000mg（体重36kg）后，取血样测得不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：时间(h)0.0830.250.50.751.52.54.05.57.0浓度(μg/ml)64.2529.1211.015.132.421.400.750.380.18试求药物动力学参数第一步：在半对数纸上作lgC-t曲线图，图象显示该药物在体内呈现二室模型。图5-3血药浓度－时间lgC-t曲线图第二步：取消除相直线段数据，进行直线回归tBC3026.2lgˆlgCˆt1.52.54.05.57.02.421.400.750.380.18回归方程为：lg＝0.6736－0.2014t，B＝4.72，β＝0.46第三步：外推浓度值计算，依方程lg＝0.6736－0.2014t分别将t=0.083,0.25,0.5,0.75代入计算出相应的外推值分别为4.54，4.20，3.74，3.33μg/ml；CˆCˆCˆ第四步：剩余值的计算将0.083h至0.75h的实测值分别与其外推值相减得出相应的外推值如下：atttatAeBeBeAeCCrC)(ˆˆt0.0830.250.50.75r59.7124.927.271.80其回归方程为：Lgr＝1.969－2.266tCˆ则α=5.219h-1A=93.13μg/ml确定性模型函数为C=93.13e-5.22t+4.72e-0.46t从外周定向中央室转运速率常数为：K21=（Aβ+αB）/（A+B）=0.69h-1从中央室消除的速率常数为：K10=αβ/K21=3.48h-1从中央室向周边室分布的速率常数：K12=α+β-K21-K10=1.05h-1分布半衰期血浆消除半衰期中央室表观分布容积Vc=Xo/（A+B）≈10.22Lht13.0693.021ht51.1693.021分布达到平衡时表观分布容积Vd=VcK10/β=77.32L体重为36kg时，则Vd=77.32L/36kg=2.15L/kg总体清除率ClB=2.15L×0.46h-1（Vdβ）=0.99L.kg－1·h-1参数意义：K12K21说明药物进入到外周室的速率比外周室回到中央室的速率大、表示药物一部分进入到组织中贮存，一部分随排泄器官排出体外。，表明药物在血液中衰减速度较快。Vd为2.15L/kg，说明药物在体内分布广泛，有可能在某些特殊组织中蓄积。ht51.121第二节有吸收二室模型一、有吸收二室模型的建立如果药物在动物体内的吸收是服从一级动力学过程，并在体内按二室模型分布，则药物在中央室和周边室的转运示意图如下：图5-4有吸收二室模型示意图k10X0FX0,XaVC，XCka消除Vp,Xpk12k21根据图示：可建立如下微分方程组（5.20）（5.21）（5.22）pcpXkXkdtdX2112aaaXkdtdXcpaacXkkXkXkdtdX)(101221当t=0，Xa=FX0，Xc=0，Xp=0，对（5.20）、（5.21）、（5.22）组成的方程组进行L氏变换：（5.23）（5.24）(5.25)aaaXkFXXS0CpaacXkkXkXkXS)(0101221pcpXkXkXS21120整理后：0)()/()(21120211012pcaapcXkSXkkSFXkXkXkkS)/(0aakSFXX解方程得到（5.27）式（5.27）取L氏逆变换得到(5.28)))()(()(])()[()(21021102110122210SSkSkSFXkkkSkkkSkSkSkaFXXaaactkaaataaataacaekkkkFXkekkFXkekkFXkX))(()())(()())(()(210210210两边除以中央室表现分布容积（Vc），得到中央室血药浓度与时变的变化函数：(5.29)其中：tkttaeCeBeAC'))(()(210acakVkFXkA))(()(210acakVkFXkB'''BAC通过C-t数据可测定模型参数ka、α、β、A′和B′。然后再按下列公式计算中间转运速率常数。（5.30）（5.31）（5.32）)()()()(21aaakBkAkBkAk2110/kk102112kkk如果其吸收分数已知，则中央室表观分布容积Vc的计算如下：（5.33）))()(/()(210kkBAkkFXkVaaac二、有吸收二室模型参数的求解方法例：某动物（50kg），口服500mg药物后，完全吸收。测得不同时间的血药浓度数据如下：t(h)0.51.01.52.02.53.04.05.07.09.01113C(μg/ml)3.704.955.575.755.655.404.804.03.252.11.801.5试建立血药浓度与时间的函数关系，并计算有关药物动力学参数。解①A′，B′，α，β，ka以及t1/2α,t1/2β,t1/2ka的计算根据有吸收二室模型：可知，当t充分大时，由于kaα，αβ因此得到tkttaeCeBeAC'0tkaeteBC0te两边取对数后：通过血药浓度—时间数据作半对数坐标图，以曲线尾段直线段的斜率求出消除相的消除速率常数β，β=–P×2.303=0.084h-1其中P为斜率：P=–0.0365t1/2β=0.693/β=8.24h根据直线的对数坐标lgB′=0.653得到B′=4.50tBC4343.0lglg为了求算快速消除速率常数α，可将二室模型进行调整当kaα，和t充分大时，，所以（5.34）式（5.34）两边取对数后得到（5.35）tktta