乳腺癌辅助化疗及全程管理

早期乳腺癌辅助化疗新思路及管理——非蒽环类方案研究进展军事医学科学院附属医院张少华早期乳腺癌的辅助化疗发展史1970s1980s1990s2000sCMF蒽环类紫杉类蒽环类化疗可显著降低复发与死亡风险含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效EBCTCG.Lancet2012;379:432-444.蒽环类药物的毒性日益受到关注蒽环类药物长期毒性反应–充血性心力衰竭–骨髓增生异常–继发白血病联合曲妥珠单抗–心脏毒性进一步增加含紫杉类的非蒽环类化疗方案可供选择TC（多西他赛+环磷酰胺）TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）PH（紫杉醇+曲妥珠单抗）USO9735：研究设计Jonesetal.JClinOncol.2006;24:5381-87.主要终点：DFS次要终点：OS，安全性R4xTC(N=506)多西他赛75mg/m2环磷酰胺600mg/m2多柔比星60mg/m2环磷酰胺600mg/m24xAC(N=510)Q3w×4临床I-III期乳腺癌(N=1016)JonesS.etal.JCO2006TCvsACJonesetal.JClinOncol.2009;27:1177-83.USO9735：TC较AC显著改善DFS和OSDFSOSTC方案较AC方案显示出更好的生存获益，成为早期乳腺癌患者可供选择的辅助化疗方案研究方法KariB.etal.SABCS.2013.Poster：P3-12-10WisconsinOncologyNetworkStudy•研究背景与目的–4个周期的TC三周方案在淋巴结阴性或低危淋巴结阳性乳腺癌中较为常用–剂量密集方案往往有助于降低毒性、改善治疗结果–WisconsinOncologyNetwork设计了该项开放性单臂II期临床研究，以评估4个周期的剂量密集TC方案（ddTC）辅助治疗早期乳腺癌患者的可行性•研究设计方案可行定义为至少60%的患者能在10周内完成治疗总剂量的90%多西他赛75mg/m2环磷酰胺600mg/m2Q2w×4N-或低危N+早期乳腺癌(N=42)Wisconsin：90%患者在10周内完成治疗1312214051015202530354142434445464748495051未完成患者数天数减量完成治疗的天数KariB.etal.SABCS.2013.Poster：P3-12-10KariB.etal.SABCS.2013.Poster：P3-12-10Wisconsin：ddTC耐受性与标准TC相似多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2-扩增早期乳腺癌：一项单组、开放性II期研究•研究背景–既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS•研究目的–评估在非蒽环类治疗方案(多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效•主要终点–在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率–在意向治疗人群中进行分析JonesSE,etal.LancetOncolPublishedonlineSep3,2013(13)70384-X•HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌•年龄18-75岁•ECOGPS≤1N=4934xq21d多西他赛75mg/m2，iv环磷酰胺600mg/m2，iv曲妥珠单抗4mg/kg(负荷剂量)d1，2mg/kgd1，8和15，iv曲妥珠单抗6mg/kgq3w，持续1年结果：数据以%(95%CI)表示2年DFS3年DFS2年OS3年OS所有患者(n=493)97.8%(96.0-98.8)96.9%(94.8-98.1)99.2%(97.8-99.7)98.7%(97.1-99.4)淋巴结状态淋巴结阳性(n=102)96.9%(90.7-99.0)93.5%(86.2-97.1)100%97.7%(91.3-99.4)淋巴结阴性(n=391)98.1%(96.0-99.1)97.8%(95.6-98.9)98.9%(97.2-99.6)98.9%(97.2-99.6)≤1.0cm淋巴结阴性(n=95)100%100%100%100%肿瘤大小≤1.0cm(n=107)100%100%100%100%1.1-2.0cm(n=224)98.1%(95.0-99.3)96.5%(92.8-98.3)99.5%(96.8-99.9)99.5%(96.8-99.9)2.0cm(n=162)96.0%(91.3-98.2)95.2%(90.2-97.7)98.1%(94.1-99.4)96.6%(92.0-98.6)基因拷贝数TOP2A扩增(n=190)97.8%(94.2-99.2)97.2%(93.4-98.8)99.5%(96.2-99.9)98.9%(95.6-99.7)TOP2A非扩增(n=248)97.9%(94.9-99.1)96.4%(92.9-98.2)98.8%(96.2-99.6)98.3%(95.4-99.3)cMYC扩增(n=99)96.8%(90.4-99.0)96.8%(90.4-99.0)99.0%(93.0-99.9)99.0%(93.0-99.9)cMYC扩增(n=337)98.1%(95.8-99.1)97.1%(94.4-98.5)99.1%(97.2-99.7)98.8%(96.7-99.5)JonesSE,etal.LancetOncolPublishedonlineSep3,2013(13)70384-X结果：493例患者2年DFS是97·8%(95%CI96·0–98·8)，2年OS是99·2%(95%CI97·8–99·7).01224360122436020406080100DFS(%)020406080100OS(%)意向治疗人群(ITT)的DFS和OS•多变量分析表明，淋巴结阳性(HR2.66，95%CI0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性(HR0.41,雌激素受体-阳性vs.阴性，95%CI0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著性•由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析时间(月)时间(月)JonesSE,etal.LancetOncolPublishedonlineSep3,2013(13)70384-XBCIRG006：研究设计Slamonetal.NEngJMed.2011;365:1273-83.主要终点：DFS次要终点：OS，安全性4xAC60/600mg/m24x多西他赛100mg/m26x多西他赛联合卡铂75mg/m2AUC6曲妥珠单抗治疗1年ACTN=1073ACTHN=1074TCHN=10754xAC60/600mg/m24x多西他赛100mg/m2曲妥珠单抗治疗1年HER2+N+或高危N-乳腺癌N=3222RBCIRG006：AC-TH和TCH较AC-T显著改善生存DFSOSAC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善HER2阳性患者的DFS和OSSlamonetal.NEngJMed.2011;365:1273-83.BCIRG006在10年随访后结果：AC-TH和TCH在改善生存率上逐渐缩小AC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善淋巴结阳性的HER2阳性患者的DFS，但两者之间无显著性差异BCIRG006：TCH较AC-TH显著降低心脏不良事件AC-TN=1050AC-THN=1068TCHN=1056心脏相关性死亡000充血性心衰721*4化疗相关LVEF下降10%1119**9心脏不良事件及充血性心衰（患者数）48个月内LVEF变化Slamonetal.NEngJMed.2011;365:1273-83.*P=0.01vsAC-T和P=0.001vsTCH；**P=0.001vsAC-T和P=0.001vsTCHAC-T方案基础上联合曲妥珠单抗，充血性心衰和亚临床LVEF持续降低的发生率显著高于TCH方案10年随访BCIRG006结果：TCH较AC-TH更加显著降低心脏不良事件SlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03BETH：研究设计Arm1：非蒽环类TCHH(N=3231)Arm2：蒽环类THFECH(N=278)HER2+N+或高危N-乳腺癌(N=3509)Arm1ATCHH(N=1617)Arm1BTCHBHB(N=1614)Arm2ATHFECH(N=140)Arm2BTHBFECHB(N=138)RR分层因素：•阳性淋巴结的数量（0,1-3,4+）•激素受体水平（+/-）•研究中心TC：（T75/CAUC=6）q3w×6T-FEC：T100q3w×3（5FU600/E90/C600）q3w×3H：首剂8mg/kg，之后6mg/kgq3w×1年B：15mg/kgq3w×1年主要终点：无浸润病变生存期（IDFS）次要终点：不同化疗组的IDFSDFSOS无复发生存期（RFI）远处无复发生存期（DRFI）安全性BETH：基线期人口统计学及治疗情况临床特征化疗+HN=1757化疗+H+BN=1752中位年龄51.1（23-80）51.3（21-80）ECOG0分89%90%腋窝淋巴结阳性数048%48%1-331%31%≥421%21%肿瘤大小（cm）T1：≤250%48%T2：＞2并且≤546%47%T3：＞54%5%乳腺保乳术41%40%激素受体状况阳性（ER和/或PR）59%59%阴性（ER和PR）41%41%化疗+HN=1757化疗+H+BN=1752化疗方案*TCH1617（92%）1614（92%）TH-FEC-H140（8%）138（8%）内分泌治疗997（58%）963（57%）放射治疗1241（72%）1171（70%）基线期人口统计学治疗情况SlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03*中位RDI：除卡铂（93%）及贝伐单抗（95%）外，化疗药物及曲妥珠单抗98%BETH：化疗+H基础上加用贝伐单抗并未增加疗效IDFSOSSlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03不良事件化疗+HN=1750化疗+H+BN=1722P值所有3/4度不良事件1066(61%)1141(66%)中性粒细胞减少432(25%)426(25%)白细胞减少126(7%)125(7%)中性粒细胞减少伴发热120(7%)183(11%)＜0.0001贫血141(8%)94(5%)0.0033血小板减少90(5%)102(6%)腹泻113(6%)131(8%)呕吐36(2%)36(2%)恶心30(2%)33(2%)口腔炎11(＜1%)34(2%)＜0.0001中性粒细胞减少性感染36(2%)57(3%)0.0268疲劳71(4%)76(4%)月经不规律112(6%)109(6%)晕厥26(1%)26(2%)低钾血症29(2%)19(1%)SlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03BETH：联合贝伐单抗显著增加心脏不良事件不良事件化疗+HN=1750化疗+H+BN=1722P值所有心脏不良事件428(24%)875(51%)＜0.00013-4度不良事件96(5%)365(21%)＜0.0001致死性不良事件0(0%)3(1%)0.1219严重心脏不良事件19(1%)35(2%)0.0278不良事件导致治疗终止25(1%)142(8%)＜0.0001不良事件化疗+HN=1750化疗+H+BN=1722