第二章 胚胎学和眼及其附属器的早期发育

1第二章胚胎学和眼及其附属器的早期发育第一节序论第二节普通胚胎学第三节眼胚胎学：导论第四节神经嵴衍生的眼周间充质第五节神经上皮衍生结构的发育：神经视网膜和视网膜色素上皮第六节视神经和视盘的发育第七节眼纤维外膜的发育第八节眼内容物的发育第九节葡萄膜的发育第十节前房角和房水流出道的发育第十一节眼外肌的发育第十二节眼及其附属器的发育受到颅骨、咽弓和面部发育模式的影响第十三节先天畸形第一节序论本章主要目的是提供胚胎学的基础知识以便理解眼及其附属器的解剖结构。内容包括从第四周早期前脑憩室开始形成到晚期眼不同组件发育成熟的基本胚胎学事件。特别强调了神经外胚层或神经上皮、表面外胚层、中胚层和神经嵴在成体眼及头部周围组织最终结构形成中的作用。这些胚胎学事件以及不2同胚胎组织和细胞类型间相互作用的失调是先天性异常的基础，本章给出一些举例。关于此胚胎学事件遗传基础的新资料也在本章中简要叙述。第二节普通胚胎学在叙述始于胚胎第四周的眼组织发育之前，简要回顾一下受精后发育前三周的胚胎学事件（图2-1），这可能对读者有帮助。雄配子和雌配子相结合受精，形成合子此过程多发生在输卵管内。新形成的二倍体细胞在向子宫迁移的过程中一直进行卵裂。实心的细胞团达到30细胞期，或称桑椹胚期，囊胚腔出现。此时，胚胎开始其早期分化过程，形成两类细胞：外周的“外周细胞团”为滋养层细胞，中央的“内细胞团”称为成胚细胞。成胚细胞会产生胚体及其部分附着膜结构。在发育第5至6d时，胚胎是由约100个细胞组成的空心球体，称之为囊胚。在囊胚一端聚集着由成胚细胞组成的形态不均一的细胞群，其余部分形成滋养层。滋养层又分化为合体滋养层和细胞滋养层,这些结构将发育成胎盘的胎儿部分。大约在这时，囊胚进人子宫，开始植入子宫内膜。受精后第二周的开始阶段在成胚细胞内出现了两个空腔。一个形成羊膜腔，由上胚层细胞包绕；另一个形成卵黄囊，由下胚层来源的细胞排列而成。在两个空腔接触的部位有两层盘状细胞，分别称为上胚层（或原始外胚层）和下胚层（或原始3内胚层）。这两层扁平细胞盘构成二胚层胚盘，将来发育形成胚体。胚胎发育的第三周开始，上胚层尾端细胞逐渐形成原条和原结。在此处，上胚层细胞逐渐脱离并侧向及向颅脑方向迁移到上胚层和下胚层之间，形成胚内中胚层或称为第三胚层。部分上胚层细胞也会取代原始下胚层形成定型下胚层或称为次级胚层。此时上胚层即成为所谓的外胚层。原条的形成建立了胚胎的头尾轴和左右对称情况。由原结出芽而形成的脊索诱导神经板的形成。在神经板折叠形成神经管的过程中，神经板的两侧聚集形成了一连串的轴旁中胚层或体节。神经管是中央神经系统的前身。还有一群特殊的细胞，即神经嵴细胞从神经褶边缘分离并迁移至胚胎各处，分化形成多种类型的细胞和组织（图2-2）。躯干神经嵴细胞的衍生组织见图2-2。头部的神经嵴细胞衍生组织更为广泛。从解剖学上讲，人体胚胎的描述为俯卧（脸向下）位置。所谓的背侧和腹侧对应于成人后的后和前，其前端和后端对应上（头部）和下（尾部）。图2-1受精后前三周的胚胎发生略图图2-2躯干部神经嵴细胞发生概要图（A）；迁移途径（B）；衍生器官（C）第三节眼胚胎学：导论眼的发育可以认为开始于受精后22d左右，此时胚胎大约2mm长，有八对体节。神经褶开始融合形成神经管，但尚未闭4合在头端和尾端之前，视原基在神经板或神经褶内侧逐渐形成，成浅沟或凹状（图2-3A）。此区域的神经褶快速闭合形成将来前脑泡的间脑区。视沟外翻形成中空的憩室，即为视泡。(图2-3B)大约在受精后25d（20体节期），中空的视泡扩展，除视泡顶端外都并被间质细胞覆盖，视沟顶端与发育中的头部侧面的表皮外胚层相当接近。可能来源于头部的神经嵴，视泡实际上是从自身外表面的神经嵴细胞脱离后发育而来。将来发育为神经视网膜的视网膜盘是神经外胚层的盘状增厚区域，位于表皮外胚层，在发育27d时可以辨认为晶状体基板一个局部增厚区的下方（图2-3B）。直到最近，临近神经外胚层的晶状体基板的形成被看作发育学上最典型的几个“诱导”例证之一。但是，实验资料（Saha等,1989;Sullivan等,2004）显示，晶状体基板的形成可能是与前肠内胚层、神经外胚层和心脏中胚层等组织一系列复杂的相互作用的结果。晶状体基板的形成“伴随”暗示因果关系视泡连接前脑壁部位缢痕（即视柄）的形成是同时发生的。视泡的空腔或视室（将来的视网膜下间隙）通过视柄的管腔与将来的第三脑室，形成一个连续的整体（图2-3B和2-.4A）。单层球状的视泡逐渐内陷形成杯状的视杯结构。视泡顶端增厚的视网膜盘（图2-3B、C）与外胚层来源的晶状体基板通过分化性生长（细胞延长和分裂）和皱曲的联合作用方式向内凹陷，形成视杯和晶状体泡的背侧半球。这种联合的内陷现象可能借助晶状体基板和视网膜盘间短暂而又精确的细胞间桥的5作用。视杯的活跃生长方式并非均一的分布于四周，从而造成了在视柄远端腹面凹陷形成了纵沟，其边缘形成脉络膜裂缝视裂。至第29d时，视网膜盘和晶状体板的内陷基本完成（图2-3C，图2-4A）。在晶状体板内陷上方表皮外胚层封闭前，可以观察到小的晶状体凹的出现。从第36d开始，晶状体泡逐渐与表皮外胚层分离。晶状体上皮细胞围绕晶状体泡的空腔，其外层被一层基底膜（发育为将来的晶状体囊）包绕。视裂的纵沟延伸至视柄，作为扩展和内陷中的视杯暂时缺口，血管间充质和眼动脉的一个分枝（玻璃体动脉）通过此结构合并到视裂部位，并得以进入视杯。到第六周末，脉络膜裂或视裂的边缘接触闭合，玻璃体血管和相应的间充质即处于视柄的中央，形成将来的中央视网膜动脉和静脉（图2-3D、E）。视裂的闭合或封闭首先发生在视柄的中部，之后向近端和远端继续进行，最后在远端的视杯边缘侧完成，视杯边缘则最终形成瞳孔。间充质这个概念被用于描述在胚胎表皮外胚层（及其衍生物，如神经外胚层）和内胚层来源的上皮层间的组织。它是由富含葡萄糖胺聚糖的基质及包埋于其中的星状间质细胞组成的疏松组织。间质细胞可能来源于多种组织，如中胚层（体节的皮节或骨节成份，或侧板中胚层）或神经嵴。因此，“间质”这种描述性的称谓并不说明其起源于任何特定的胚层。眼缺损眼缺损通常用于描述虹膜、睫状体或脉络膜鼻下象限的缺6损。缺损经常是双侧散发，并不会引起明显的并发症。主要因为（鼻内下侧）视裂的闭合不全引起，从而进一步影响正常葡萄膜组织的诱导和形成）。①虹膜缺损表现为基质、平滑肌和色素上皮的鼻下侧缺损。②睫状体缺损主要表现为睫状突的缺损和偏小肌肉的出现。临近的晶状体因小带纤维的缺失形成锯齿状。③在部分复杂畸形和异常（三体性）相关的缺损中可能出现中胚层组织侵入晶状体后区域的越界生长，同时伴脂肪和软骨组织的形成。④视网膜缺损可能比较大并延伸至视盘区。在临近缺损部位的视网膜中，原始神经母细胞的增殖导致玫瑰花结样结构的出现。缺损部位视网膜色素上皮诱导的缺失导致了Bruch膜和脉络膜的缺损，但下面的巩膜仍保持正常。在视网膜缺损的多数情况下，都会在缺损部位存在从视网膜来的神经胶质和血管组织的异常生长。缺损与CHD7基因突变间的关系已有描述（见表2-1）。⑤在CHARGE综合征中（缺损、心脏病、内鼻孔闭锁、生长或发育迟缓、生殖器发育不全、耳畸形，CHARGE分别为上述英文单词的第一个字母），缺损都在后部或鼻下侧。晶状体泡从表皮外胚层分离后，表皮外胚层会再生形成将来的角膜上皮（图2-4E）。在此前后（第39d），三群间充质穿过视杯边缘，定位在表皮外胚层的下面（图2-3D、E，图2-4C、7D）。在这三群细胞中最靠近晶状体前缘的第一群细胞逐渐变得扁平，浅表侧面形成连接，进而形成连续的连接复合体带，分化为角膜内皮细胞层。其他间充质细胞群主要形成角膜的大部分结构（角膜上皮除外）、虹膜基质和虹膜角膜角间充质（Cvekl和Tamm,2004;Creuzet等,2005）。在胚胎发育的末期（至第8周末），视网膜分化形成一层薄的外膜（将来发育为视网膜色素上皮）和一层厚得多的神经性视网膜（图2-3F，图2-4F）。这两层结构被一个狭窄的视网膜内或视网膜下腔隙分开，此腔隙是视泡近乎闭锁腔室的残留。色素最早出现在5周左右的视网膜色素上皮层（图2-4C、D），在妊娠此期的胚胎可以从外部观察到。神经视网膜在与视柄连接部位开始分化成内外神经母细胞层。随着后极细胞延伸形成原始晶状体纤维，晶状体泡逐渐消失（图2-3D，图2-4D）。来源于神经嵴细胞的间充质，围绕着视杯的外层聚集。这些间充质中最深层的部分十分松散，血管丰富，逐渐形成脉络膜（葡萄膜毛细管板层）（图2-4C、D）。其临近于由RPE形成的独特的基底膜结构，这层基底膜与前脑处的基底膜是连续的。的确，脉络膜与包绕前脑的软脑膜和蛛网膜在胚胎来源上是一致的。目前发现有一系列基因调控眼部神经嵴细胞的迁移和分化，但具体的分子机制仍不清楚（Cvekl和Tamm,2004）。致密的间充质外层会形成巩膜，与包绕视神经和大脑后部的硬脑膜同源并且连续。在胚胎发育的第8周即最后一周（图2-3F，图2-4F），神经8节细胞轴突逐渐从内层的视网膜向视柄生长。这些轴突穿越整个视柄到达脑部，形成视神经。胚胎第八周的主要事件还包括二级晶状体纤维、晶状体缝和次级玻璃体的形成（见127页，129页）。总之，到胚胎发育末期，眼部结构主要表现为一个由神经外胚层来源的两层视杯结构，包含一个由表皮外胚层来源的晶状体。二者都被同样分为两层的间充质包绕。这些聚集的间充质包含一个致密的外层（发育为将来的角膜和巩膜）和一个血管化内层（将来发育为脉络膜和虹膜、睫状体的基质）。在此阶段，胚胎头臀长度约30mm，眼直径为1.5～2.0mm（图2-3F，图2-4F）。图2-3从第22d到第八周眼胚胎发育简图。左侧为该时期胚胎的整体外观图。不同胚层采用不同颜色标注，以进一步阐明来源及其最终参与眼和眼外周组织发育的过程图2-4哺乳动物眼早期发育的组织和扫描电镜图（时间顺序A-F）。（A）视泡空腔与前脑室（箭头所示）是连续的，通过视柄的空腔相连。M，聚集的间充质；E，表皮外胚层/周皮；L，晶体囊；RD，视盘；（B）包含有独特空腔的晶体囊占据整个视杯，此时视杯包含有两层结构，外层为视网膜色素上皮层（RPE），内层为神经视网膜；（C）间充质聚集在视杯周围并穿过视杯边缘迁移形成表皮外胚层来源的角膜上皮下方的角膜内皮/基质9（M）。在RPE下层，血管间充质已经形成一列独特的血管－葡萄膜毛细血管基底膜（UL）或假定的脉络膜；（D）在RPE层可见色素沉着。Lentoretinal区包含有血管间充质，围绕在发育过程中眼球的间充质现在已形成两层，外层致密的无血管层（将来的巩膜）和内层的血管层（将来的脉络膜）。在新形成的眼睑下方是结膜囊；（E）在眼睑闭合前的胚胎角膜上皮表面和周皮的扫描电镜图；（F）晚期胚胎的眼球具有发育良好的角膜，包含有初级晶状体纤维（其细胞核形成晶体弓）的体积较大的晶状体。神经视网膜与RPE层是分开的，形成大的视网膜下腔（SRS）。轴突已经开始沿着视神经迁移（经允许，摘自McMenamin和Krause，1993）。原始放大倍数：(A)：120×；(B)：180×；(C)：160×；(D)：55×；(E)：100×；(F)：65×神经管和视泡畸形主要发生在胚胎发育的第一个月，包括：①无眼：非常稀少，因视泡形成缺陷而引起。眼眶内没有眼组织，但眼外肌和（中胚层来源）泪腺组织（外胚层来源）存在。RX（RAX）和SOX2基因的突变与无眼缺陷有关（表2-1）。②真性小眼球和小眼畸形：真性小眼球是指视泡形成后没有适当的下游发育过程，造成眼眶内只有眼的残留结构。小眼畸形是指眼虽小，但还具有可辨认的眼部结构，如晶状体、脉络膜和视网膜。10③并眼：两眼的合并多是因为视泡中间充质组织的畸形或错误的诱导过程导致。只有极少数情况出现单眼畸形（独眼），多数则是有两个可辨认的角膜和晶状体，以及部分虹膜和睫状体结构。巩膜中线和葡萄膜组织可能缺失，视神经可单可双。这类畸形可能与第18号染色体的缺失有关。④先天囊状眼：视网膜盘内陷过程的障碍引起的无序的囊状结构。渐成式发育是指有机体