第十六章 解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药•解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）阿司匹林类药物•主要作用机制：前列腺素（prostaglandin，PG）环氧合酶（cyclo-oxygenase）•三项共同的药理作用：解热、镇痛、抗炎•常见的解热镇痛抗炎药分类自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及NSAIDs作用环节COX-1COX-2NSAIDs收缩子宫血栓素环内过氧化物白三烯环氧酶花生四烯酸(AA)膜磷脂血栓素前列腺素合成过程环氧化酶COX-1COX-2生成结构型自然存在诱导型通过IL-1、TNF等细胞因子来源血管、胃、肾等炎症细胞主要生理功能病理作用血管舒缩血小板聚集胃粘膜血流和分泌肾血流调节细胞间信号传递骨骼肌细胞生长分娩炎症反应阿司匹林166、吲哚美辛60、吡罗昔康250、舒林酸100COX-2抑制药：塞来昔布0.003、尼美舒利0.007、依托度酸、美洛昔康0.08无/低选择性抑制药布洛芬15、对乙酰氨基酚7.5、双氯芬酸0.7、萘普生0.6、保泰松环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物分类IC50cox-2IC50cox-1选择性：相对的不可逆性抑制：阿司匹林可逆性抑制：其他NSAIDs不良反应COX-1:较多COX-2:较少。但罗非昔布因有可能增加心血管疾病的发生率而全球撤回。镇痛作用部位：外周为主要。也存在中枢直接作用解热作用COX解热镇痛抗炎药对内热原引起的发热有解热作用，对直接注射PG引起的或调定点正常的发热无效，对正常者体温无影响体温调定点↑PLA2某些疾病（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤）内热原增加（IL-1/6、TNF、IFN等细胞因子）PG（PGE2）合成增多花生四烯酸膜磷脂CNS下丘脑体温调节中枢发热cAMP－镇痛作用组织损伤、炎症等化学致痛物质PGs花生四烯酸膜磷酯（组胺、缓激肽等）痛觉感受器（神经末梢）疼痛COX作用部位：主要在外周组织起作用，但不排除中枢作用特点：强度比吗啡弱；对慢性钝痛有很好疗效，对各种创伤剧痛、内脏绞痛无效；无欣快感，无成瘾性，无呼吸抑制PLA2解热镇痛药＋－抗炎作用炎症过程：急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透性增强。其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集。晚期炎症组织增生。抗炎作用：PGs是参与炎症反应的重要活性物质，ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治疗。抑制某些细胞黏附分子活性表达。NSAIDs的治疗作用强度与其抑制COX的强度正相关。但也有例外，如吲哚美辛的抗炎能力就明显高于其抑制COX的能力，提示其抗炎机制可能除了抑制PGs合成外，尚有其他机制。抗炎作用炎症组织PGs花生四烯酸膜磷酯炎症早期反应COXPLA21.PGs是参与炎症反应的重要活性物质，NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应2.抑制某些细胞黏附分子活性表达致炎物质（组胺/缓激肽/5-HT/LTs等）＋NSAIDs－水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吲哚乙酸类吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸类布洛芬、萘普生邻氨基苯甲酸类双氯芬酸烯醇酸类吡罗昔康，美洛昔康吡唑酮类保泰松烷酮类萘丁美酮二芳基吡唑类塞来昔布磺酰苯胺类尼美舒利非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药概述•治疗作用•不良反应水杨酸类（salicylates）水杨酸钠，刺激性大，仅外用，抗真菌及溶解角质阿司匹林，最常用阿司匹林aspirin（乙酰水杨酸acetylsalicylicacid）吸收口服迅速吸收，并迅速被酯酶水解分布以水杨酸盐形式分布全身组织，包括关节、脑脊液。血浆蛋白结合率高消除氧化→结合→肾排泄，尿液pH影响排泄小剂量（＜1g/日）,一级动力学消除,t1/2=2～3h大剂量（＞1g/日）,零级动力学消除,t1/2=15～30h体内过程1.解热、镇痛常用剂量（0.3~0.6g/日）适用于多种原因引起的发热、轻中度疼痛如头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经等。解热作用与氯丙嗪不同,镇痛作用与镇痛药不同。2.抗炎、抗风湿作用用最大耐受量（4～6g/d）适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗，急性风湿热的诊断。3.抗血栓形成作用（小剂量抑制血小板聚集）小剂量（40～325mg/日）,适用于防治动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成。较大剂量可抑制血管PGI2合成。4.其他：抗白内障；抗老年性痴呆；防止妊娠高血压等。药理作用及临床应用-+花生四烯酸阿司匹林血小板花生四烯酸血管内膜COX-1COX-1PGH2PGH2TXA2合成酶PGI2合成酶TXA2PGI2血小板聚集血栓形成--不良反应1、胃肠道反应临床表现：恶心、呕吐；较大剂量长期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血。胃粘膜损伤机制：直接损伤：水杨酸刺激。COX－1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2。禁忌症：胃溃疡、胃出血禁用措施：饭后服；服肠溶片；合用抗酸药。2、凝血障碍小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果不是用于治疗方面，则成了副作用。大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶原，使凝血酶原时间延长，需补充维生素K。禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前。3、水杨酸反应中毒症状：大剂量（5g/日）以上可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力下降。处理措施：停药，碱化尿液。自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及NSAIDs作用环节COX-1COX-2NSAIDs收缩子宫血栓素环内过氧化物白三烯4、过敏反应少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。“阿斯匹林哮喘”：白三烯生成增多。处理：肾上腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适量氨茶碱和地塞米松。5、瑞夷（Rey’s）综合征（急性肝脂肪变性-脑病综合征）病毒性感染伴有发热的儿童及青年，有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低。6、对肾脏的影响：见于少数老年人或心、肝、肾功能不良者，出现水肿、多尿。7、其他（呼吸系统、心血管系统）禁忌症：胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等水杨酸盐血药浓度与药效及并发症的关系药物的相互作用竞争结合血浆蛋白：阿斯匹林血浆蛋白结合率80～90％与抗凝药双香豆素合用时，易出血置换口服降糖药，可致低血糖反应置换肾上腺皮质激素，可诱发溃疡加重竞争肾小管分泌：妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性与速尿合用，因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢，造成蓄积中毒；需碱化尿液、补液苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛paracetamol）常用的非处方药，治疗剂量下安全可靠。非那西丁（phenacetin），毒性大，不单用，但退热效果是已知最强的。体内过程对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者的药理活性相同，不良反应不全相同，对乙酰氨基酚的毒性显著低于非那西丁对氨基乙醚羟化代谢物毒性反应20－30％70－80％60％35％5％高铁血红蛋白血症溶血性贫血羟化酶对乙酰氨基酚药理作用：解热镇痛作用强，但抗炎抗风湿作用弱。机制：对中枢的COX抑制强；对外周，尤其是对炎症组织COX抑制作用弱。临床应用：主要用于发热、头痛、神经痛等，与阿斯匹林相当，尤适于不能耐受阿司匹林者。不良反应：轻，但长期应用可致肝损害，并有依赖性。过量中毒（10~15g以上）可引起急性中毒性肝坏死。服用非那西丁过量可产生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。其他解热镇痛抗炎药吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）药理作用显著的抗炎、解热和镇痛作用，抗炎作用比阿司匹林强10～40倍。临床应用因不良反应发生率高且重，主要用于其他药物不能耐受或无效的风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，不易控制的发烧特别是癌症发烧。不良反应常用量不良反应发生率达30～50％，胃肠道、造血系统、CNS反应，过敏反应。同类药舒林酸：为前药，适应证同吲哚美辛，胃肠道反应及肾脏毒性较低。苯丙酸衍生物口服吸收快而完全，缓慢进入滑膜腔保持高浓度。短效，常用控释剂。非选择性COX抑制剂，较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，疗效近似阿司匹林。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等，也用于解热镇痛。长期应用病人耐受性较好，胃肠反应比阿司匹林少见。同类药萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬等布洛芬ibuprofen双氯酚酸(diclofenac)•抑制环氧合酶的活性较吲哚美辛、萘普生等强，药理作用比阿司匹林强26~50倍。可在关节滑液中蓄积。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应较为严重，发生率高达20%，2%因不能耐受而停药。吡罗昔康（piroxicam；炎痛喜康）美洛昔康（meloxicam）稀醇酸类衍生物抑制COX作用较强，半衰期长，日服一次。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎，疗效与阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反应少。美洛昔康对COX-2的抑制作用比COX-1强10倍，胃肠反应较少。选择性环氧酶-2抑制药•药物塞来昔布（celecoxib）罗非昔布（rofenxib）尼美舒利（nimesulide）•相对选择性抑制环氧酶-2活性，副作用少，抗炎作用强。•主要用于风湿性、类风湿性关节炎及其他炎症，也用于慢性钝痛。•不良反应轻：胃肠反应小、出血少。2004年9月30日,美国默克公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。在一项临床试验中连续应用18个月时观察到心脑血管事件发生率明显高于对照组选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性•非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是选择性COX-2抑制剂可能增加心血管事件（血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病）的发病率。•美FDA要求21种NSAIDs的药品说明书应提示这类风险（不包括阿司匹林和对乙酰氨基酚）解热作用比较阿斯匹林物理降温氯丙嗪机制抑制下丘脑中枢PG合成酶，PGs合成减少增加散热直接抑体温调节中枢特点对发热者有效，对正常人体温无影响主要降低发热者体温配合物理降温可使发热者和正常人体温都下降应用各种原因引起的发热，如感冒发热各种原因引起发热低温麻醉，人工冬眠解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较镇痛药解热镇痛药作用部位中枢外周（主）作用机制激动阿片受体抑制环氧酶，使PG合成减少镇痛特点强大，伴有镇静作用及欣快感中等强度，无镇静作用及欣快感适应证用其他药无效的急性锐痛慢性钝痛不良反应易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制肿瘤坏死因子抑制剂•肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor-α,TNF-α）•与自身免疫性疾病发病•上市的制剂•作用环节•临床应用•评价