第十六章_细胞内信号传导通路ppt

信号转导（cellularsignaltransduction）指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，经复杂的细胞内信号转导系统的转换影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质经扩散或血循环到达靶细胞靶细胞的受体特异性结合信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应信号通路信号通路（signalingpathway）指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signaltransductionpathway）不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork）系统。信息传递途径的交联对话表现为：（1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时Ca2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMP，进而激活PKA（2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原磷酸化酶，其α，β亚基可被PKA磷酸化而使酶活化，σ亚基可与Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的Ca2+结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子CREB的Ser133激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达(3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活，PLC产生IP3和PAG，激活PKC；另外也可激活Ras途径。细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：①改变细胞内各种信号转导分子的构象②改变信号转导分子的细胞内定位③促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚④改变小分子信使的细胞内浓度或分布“人类为什么能感受到春天紫丁香的香气，并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆”。人能够分辨和记忆约1万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？？香气---受体结合--G蛋白---纤毛膜上的离子通道----产生电信号---沿着神经细胞的轴突传送---嗅球紫丁香cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(proteinkinaseAsystem,PKA)；概念：细胞外信号和G蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。一、G蛋白在cAMP-PKA通路中的作用胞外信息分子（第一信使）膜受体G蛋白腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)第二信使——cAMP蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cAMP-蛋白激酶A通路组成要素cAMP-蛋白激酶A途径涉及的反应链配体→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录胞外信息分子通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等（含氮激素）。2.膜受体胞外信息分子结合的受体为G蛋白偶联型膜受体、形成激素-受体的复合物、使受体变构激活。交换，α亚基与βγ二聚体解离、形成αs-GTP。βγ二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着重要作用、能够独立激活G蛋白活化所产生的效应器。βγ二聚体参与PH结构域（如AC、PLC、Ras、MAPK等）的调节、改变相应酶活性。GTP水解构成G蛋白循环。激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP转化成cAMP、cAMP经磷酸二酯酶降解成5`-AMP、胰岛素能激活该酶、茶碱则抑制酯酶。cAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为10－6mol/L、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节。反应链：激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP腺苷酸环化酶(AC)的生成真核细胞、cAMP通过激活cAMP依赖性蛋白激酶系统（PKA）实现调节作用。PKA是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。cAMP的作用机制cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）1915~1974①对糖代谢的调节作用PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。例如肾上腺素调节糖原分解的级联反应。5.PKA的作用信号转导机制激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）ATPcAMPPKA(无活性)PKA(有活性)磷酸化酶b激酶磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制剂-P糖原合酶糖原合酶-P磷酸化酶b磷酸化酶a-P，PKA磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原磷酸化酶活性，促进糖原分解的调节。对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白失去对转录转录，促进的阻遏作用蛋白质的合成核蛋白体蛋白加速翻译促进蛋白质的合成细胞膜蛋白膜蛋白构象及改变膜对水及离子功能改变通道的通透性微管蛋白构象和功能改变影响细胞分泌心肌肌原蛋白易与Ca2+结合加强心肌收缩底物蛋白磷酸化的后果生理意义组蛋白失去对转录转录，促进的阻遏作用蛋白质的合成核蛋白体蛋白加速翻译促进蛋白质的合成细胞膜蛋白膜蛋白构象及改变膜对水及离子功能改变通道的通透性微管蛋白构象和功能改变影响细胞分泌心肌肌原蛋白易与Ca2+结合加强心肌收缩底物蛋白磷酸化的后果生理意义②对基因表达的调节作用在基因转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)、可与cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。PKA的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因子—CREB中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚体、与DNA上的CRE结合、从而激活受CRE调控的基因转录。PKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些蛋白质的功能。（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5'TGACGTCA3'对基因表达的调节作用（演示）掌握:cAMP-PKA信号转导通路；cAMP对糖原代谢过程的调节;cAMP对基因表达的调节；【目的要求】信号通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG)为第二信使的双信号途径。胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）胞外信息分子及其受体G蛋白及磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇(IP3)和IP3受体、Ca2+钙调蛋白(calmodulin,CaM）依赖CaM的蛋白激酶(CaMPK)一、磷脂与Ca2+蛋白激酶通路的基本要素信息分子通过此途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。G蛋白也是由、、三种亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述G蛋白相似。（一）磷脂酶激活磷脂酶C(PLC)Gp蛋白介导激活PLC；生长因子与相应受体结合、使受体二聚化和自身磷酸化、为PLC的SH2提供描点位点、PLC其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。PLCPLCPLC有三种，其中主要是PLC被激活，DAG和IP3PLC激活后，可特异性催化质膜上的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸（PIP2）水解产生两种第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。另外磷脂酶D水解磷脂酰胆碱产生磷脂酸（PA）和胆碱、PA能转变DAG。磷脂D在细胞反应后期引起PKC的持续活化。