急性白血病概述

急性白血病的分型和诊断教学要求1.掌握急性白血病的概念。2.掌握急性白血病的临床特点。3.掌握急性白血病的分类。4.掌握急性白血病的WHO分型。5.熟悉急性白血病的疗效判断标准。6.熟悉微量残留白血病的概念。什么是白血病？它是怎样发生的？在临床上有什么共同的表现？如何分类？如何诊断？如何判断治疗效果？急性白血病概述一、白血病的定义是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的一组高度异质性疾病。白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大量增生累积。WhatIsLeukemia?CancerofthewhitebloodcellsAcuteorChronicAffectsabilitytoproducenormalbloodcellsBonemarrowmakesabnormallylargenumberofimmaturewhitebloodcellscalledblastsHistoryMeans“whiteblood”inGreekDiscoveredbyDr.AlfredVelpeauinFrance,1827NamedbypathologistRudolfVirchowinGermany,1845二、白血病的流行病学我国发病率2.67/10万，目前仍在上升在儿童及35岁以下人群中死亡率居第一位DemographicsofLeukemiaPatients(2001Data)CLL26%ALL11%others17%CML15%TotalReportedCases=31,500SourcesfromLeukemia,Lyphoma,MyelomaFacts2001CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymphocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenousIII.CausesHighlevelradiation/toxinexposureVirusesGenesChemicalsMostlyunknownCan’tbecaught三、发病机制白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：第一类突变累及酪氨酸激酶如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因第二类突变累及造血调控相关转录因子如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突变“多次打击”学说（阶梯式发病机制）上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常两者合并作用方可导致白血病的发生。三、发病机制“多次打击”学说（阶梯式发病机制）①在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML“急变”②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常③在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。三、发病机制总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。白血病的发生是一个多步骤的过程三、发病机制IV.SymptomsWhenthereareexcessivewhitebloodcells--InfectionsWhentherearefewredbloodcells:Paleness--AnemiaWhentherearefewplatelets--ExcessivebleedingWhentherearetoomanyleukemiacells--Leukemicinfiltration贫血红系受抑制所致为正细胞正色素性贫血常为进行性贫血出血血小板减少和功能异常所致常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起颅内出血导致死亡。M3易导致DIC感染白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下降可引致机体发热急性白血病患者口腔真菌感染浸润白血病细胞侵入局部组织所致常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛急粒可见绿色瘤急单可见牙龈肿胀急单患者牙龈侵润1.按白血病细胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病五、白血病的分类五、白血病的分类2.按白血病细胞不同来源和系列（1）髓细胞白血病（2）淋巴细胞白血病3.临床分类将上述两种方法结合六、白血病的分型FAB分型WHO分型MICM分型Morphology细胞形态学Immunology免疫学Cytogenetics细胞遗传学Molecular分子遗传学（一）急性白血病FAB分型1976年由法国（F）、美国（A）、英国（B）三国组成FAB协助组根据细胞形态、原始细胞数及细胞化学染色提出了FAB分型，将它分为ALL和AML(ANLL)（一）急性白血病FAB分型白血病细胞≥30％原始细胞包括I型和II型ANC：allnucleatecell(有核细胞百分比)NEC：non-erythroblasticcell(非红系计数)是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数(即仅包括粒+单）（二）急性白血病WHO分型2000年正式提出主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型StevenH.Swerdlow,EliasCampo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011巨噬细胞/组织细胞肿瘤造血和淋巴组织肿瘤造血和淋巴组织肿瘤WHO分类(2008)AML和相关的前驱细胞肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)髓系淋系骨髓增生异常综合征(MDS)MDS-MPN髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常前驱淋巴细胞肿瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B细胞肿瘤成熟T和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性病变组织细胞和树突细胞树突细胞肿瘤成人AML中国诊疗指南(2011年版)诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准(2008年版)诊断AML的外周血或骨髓原始细胞≥20%原始细胞20%，但有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)AML诊断还应满足:2个髓系免疫表型阳性，且淋系标记2个或髓过氧化物酶(MPO,+)或非特异性酷酶(+)或丁酸盐(+)采纳外周血或骨髓原始细胞≥20%，也可用FAB分型名称描述诊断淋系肿瘤的WHO分型前驱淋巴细胞肿瘤成熟B细胞肿瘤成熟T细胞和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)七、实验室检查.形态学是诊断白血病的主要依据“白血病裂孔”现象细胞化学染色“白血病裂孔”现象clusterofdifferentiation(CD):1982年起，人们应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的统一分化抗原归为一个分化群（clusterofdifferentiation)。人们的CD的序号已经从CD1命名到CD339，它们广泛参与细胞的分化、发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病理损伤的发生发展有关。免疫表型是指用已知的单克隆抗体(单抗)鉴定细胞表面或细胞内的免疫标志,以确定细胞的来源和分化阶段,是儿童急性白血病(acuteleukemia,AL)重要的生物学特征成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段细胞上利用一系列CD(.)对细胞系列、细胞发育阶段做出判断,即为细胞免疫分型七、实验室检查.免疫学七、实验室检查.免疫学辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判断预后不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度细胞免疫分型单抗的选择单抗两大类分类一线用于筛选急性白血病细胞系列二线单抗用于判断系内亚型一组单抗中，至少包含一种高敏感的标志一种高特异性的标志一线、二线单抗CD34HLA-DR,TdT*非系列B淋巴系CD10,CD19,CyCDCD20,CD24,Cyμ,SmIg22,CyD79aCD1,CD4,CD5,CD8T淋巴系CD2,CyCD3,CD7CD13,CD117,MPOCD33,CD14,CD15,CD11,CD61,CD41,CD42,血型糖蛋白A髓细胞二线单抗一线单抗系列2008版WHO对系列确认的新标准髓细胞系MPO+或单核分化(2个标志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶菌酶)T细胞系cCD3或mCD3(很少表达)B细胞系强CD19+CD79a、cCD22、CD10(至少一个标志强表达)或弱CD19+CD79a、cCD22、CD10(至少两个标志强表达)ALL免疫学分型T细胞系：早T前体-ALLT细胞-ALLB细胞系：早B前体-ALL普通型-ALL前B-ALLB细胞-ALLL1L2L1L2L1L3L1L2L1L2761151104247178856515312111CD19+HLA-DR+CD10+CyIg+CyCD3+，CD7+CD2-CD1a-sCD3CD2+CD5±CD8±CD4±B-系早前-B-ALLCD10-普通-B-ALLCD10+前-B-ALL成熟-B-ALLCD10±SIg+T-系前T-ALLT-ALL儿童成人FAB免疫表型急性淋巴细胞白血病的亚型和分布AML免疫学分型CD34：干细胞标志，低分化M0、M1、M2a、M5a型表达率较高。CD13、CD15、CD33：较高分化M2b、M3CD14：与单核细胞白血病相关M4、M5MPO：为AML特有抗血型糖蛋白A或H单抗：M6抗血小板GP单抗：M7AML免疫学分型CD34:阳性病人缓解率低于阴性病人。CD13:阳性预后差AML白血病细胞表达淋系抗原(CD2、CD4、CD7、CD10):预后差七、实验室检查.细胞遗传学分型研究发现，多数急性白血病有染色体异常AML异常核型检出率可高达93％ALL检出率大于90％多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位等遗传学改变与预后相关七、实验室检查.细胞遗传学分型AML平衡型畸形，染色体易位/倒位不平衡型畸形，染色体数目异常ALL克隆性核型异常七、实验室检查.细胞遗传学分型髓系白血病预后较好:t(8;21),inv(16),t(15;17)预后不良:5q-;7q-;inv(3);t(3;3);t(6;9);t(9;22);11q23；儿童AMLt(1;22)七、实验室检查.分子生物学分型与白血病发病机制有关的基因重排及各种融合基因分子标志(molecularmarker)可能对白血病危险程度及预后评估提供重要信息七、实验室检查.生化检验血清溶菌酶急粒-单或急单↑↑急粒↑急淋N末端脱氧核苷酸转移酶：急淋↑↑急非淋↑电解质与酸碱平衡检测:酸中毒八、急性白血病诊断流程有白血病临床表现血象检查不明原因血象异常骨髓细胞形态学检查+同时送血片急性白血病骨髓象确诊急性白血病，提示亚型临床医生综合各种分型结果确定急性白血病类型和亚型确诊急淋/急非淋，提示亚型报告检测结果报告染色体核型报告检测结果细胞化学染色细胞免疫学分型其他检查细胞遗传学分型分子生物学分型其他疾病骨髓象IX.TreatmentChemotherapyImmunotherapyRadiationBonemarrowtransplant十、疗效观察⒈缓解标准（临床和血液学）⑴完全缓解(completeremission，CR)骨髓象(AL