静注丙球白蛋白的临床应用

IVIG静注人免疫球蛋白在临床的应用2020/1/191•早在2500年前，我们的祖先就利用豆腐上的“霉”来治疗疮痈等疾病的记载2020/1/192抗生素、益生菌、免疫治疗•葛洪(公元284～364年)为东晋道教学者、著名炼丹家、医药学家。2020/1/1932020/1/194•第一时间我们应该做什么？吸氧、←血气（动脉采血）POCT→呼吸支持？监护生命体征、↓建立静脉通道静脉用药？送检非POCT（血培养等）气道管理（吸痰、痰培养）、雾化床边胸片2020/1/195•进一步医生能做的是什么？呼吸循环支持（给氧方式？改善循环）心衰存在吗？（强心、利尿、扩血管）适当镇静液体管理（尤其胶体液速度）、抗感染？2020/1/1962020/1/1972020/1/1982020/1/1992020/1/1910•1岁，社区获得性重症肺炎•血常规、PCT未见明显异常情况下如何用药？•在病原学不明确、血培养痰培养未回报前对危重儿如何有效抗感染？丙种球蛋白血浆2020/1/19112020/1/19122020/1/1913IVIG临床作用2020/1/1914静注免疫球蛋白及其作用机制简介01静注免疫球蛋白在各疾病中的应用02目录CONTENTE2020/1/1915静注免疫球蛋白简介IVIG发现1890年德国学者VonBehring用白喉杆菌外毒素免疫动物，在免疫动物血清中发现能中和白喉外毒素的成分，并称之为抗毒素。1938年Tiselius和Kabat通过电泳技术研究免疫血清，证明抗体活性与血清丙种（γ）球蛋白组分有关。统一命名1964年WHO组织专门国际会议，将具有抗体活性的球蛋白或化学机构上与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）2020/1/1916基本概念IVIG抗体（Antibody,Ab)是由B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一类能与相应抗原特异性结合，具有免疫功能的球蛋白。免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig)：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。分泌型：存在于体液中，具有抗体的各种功能膜型：B细胞膜上的抗原受体Ab=Ig,Ig≠Ab；Ab是功能描述，Ig是化学结构描述；2020/1/1917静注免疫球蛋白简介IVIG免疫球蛋白的基本结构是由二硫键连接的四条肽链组成的对称结构。重链（Heavychain）轻链（Lightchain）2020/1/1918静注免疫球蛋白简介IVIG2020/1/1919V区C区VL+VH区：抗原结合部位（2个）CH3区：是Ig与多种细胞Fc受体结合的部位CL和CH区：具有同种异型抗体的遗传标（2个）ICH2区：IgG的补体结合点和通过胎盘的部位铰链区：赋予弹性和伸展性.静注免疫球蛋白功能区的作用IVIG2020/1/1920Ig的两条长链称为重链（Heavychain,H链）,含450-550aa，分子量为50-75kD。重链可分为μ、γ、α、δ、ε链Ig的两条短链称为轻链（Lightchain,L链）含214aa，分子量为25kD。可分为κ和λ型。IgMIgGIgAIgDIgE静注免疫球蛋白重链和轻链IVIG2020/1/19211.特异性结合抗原，清除病原微生物2.激活补体（IgG、IgM）；FCR结合免疫球蛋白的生物学活性IVIG2020/1/1922IgG特性1、存在形式：单体，占血清Ig总量的3/4。2、合成时期：婴儿出生后三个月开始合成。3、半衰期：23天，是所有抗体中半衰期最长的IgG生物活性1、主要的抗感染抗体2、补体经典激活途径参与者3、唯一可以穿过胎盘的抗体4、具有调理作用和介导ADCC效应的功能。抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)免疫球蛋白的特性与生物学活性IVIG2020/1/1923使用过程中的注意事项IVIG研究表明免疫球蛋白与血栓形成之间具有一定风险。FDA黑框警告给出如下信息：无论何种给药途径，都可能形成血栓危险因素包括：高龄、长期卧床、高凝状态等具有血栓形成风险患者，应给予最低有效浓度和最低的给药速度给药前应充分补液2020/1/1924使用过程中的注意事项IVIG01020304需缓慢静脉注射，开始为1ml/min，最快不得超过3ml/min。应单独使用，不应和其他药品混合滴注。副作用：头痛、流感样症状、无菌性脑膜炎和肾功能损害。药品开启后，应一次输注完毕，不得分次或第二人输注05给药前30min给予对乙酰氨基酚（500mg）和苯海拉明有助减少副作用的发生[1]。1.MyastheniaGravis[J].CurrentTreatmentOptionsinNeurology.2010;12:231-24.2020/1/1925初次应用，总剂量为2g/kg体重，在2～5天或2周内分次给予。多数采用400mg/kg体重/天，连用5天为一个疗程。若疾病复发，可重复疗程。法国一项多中心研究，发现IVIg治疗病情严重、需呼吸支持的GBS患者时，采用上述每日剂量，连用6天的效果优于3天。对于慢性进行性疾病，应根据个体反应，每间隔2～4周重复一疗程治疗，或在出现疾病复发的最早征象时立即给予总剂量2g/kg体重的重复治疗，一部分患者经几次重复治疗后症状稳定，可适当延长其治疗间隔。IVIg治疗剂量与疗程IVIG2020/1/1926IVIg是一种相对安全的治疗方法，副作用发生率约1%～81%。最常见的副反应有头痛、脊背疼痛、恶心、呕吐、腹泻、面部潮红、发热、寒战、呼吸急促、胸闷、低血压、高血压及皮疹。这些反应为暂时性，通常发生在第一次或第二次输注时，且与静滴速度过快、使用不同厂家的制剂有关。减慢输注速度反应可减轻，极少情况下需在输注前30分钟给予小量激素或抗组胺药。IVIg的耐受性和安全性IVIG2020/1/1927IVIg过敏反应很少出现在免疫能力正常的人。由于IVIg中含少量IgA，先天性IgA缺乏症患者输注Ig后产生抗IgA抗体，其中有IgG和IgE抗体，而且约40%的IgA缺乏症患者本身即有抗IgA抗体，因此，IgA缺乏症患者行IVIg治疗会发生过敏反应。IVIg的耐受性和安全性IVIG2020/1/1928IVIg治疗可引起头痛，但未见颅内出血发生，减慢静滴速度或给予小剂量β受体阻滞剂可缓解。无菌性脑膜炎发生率达11%，有偏头痛史者易发生，其机制不清，推测与IgG引起组胺、血清素、前列腺素的释放，刺激脑膜微血管结构，引起血管舒缩有关。该病为自限性，数天之内可自行缓解，也可给予非甾体类抗炎药物口服。IVIg可造成脑脊液中IgG浓度达正常值上限的1.5～7倍。IVIg输注后引起的暂时性脑病与血管痉挛有关，TCD可发现大脑中动脉的痉挛。IVIg使血液凝固性增高，对老年人、既往有高血压、心脑血管病以及长期卧床的患者易引起脑梗塞、心肌梗塞和深静脉血栓形成等血栓栓塞性并发症。IVIg的耐受性和安全性IVIG2020/1/1929IVIg引起肾功能衰竭，输注Ig后发现血肌酐水平升高，在伴糖尿病的老年患者更明显。由于IVIg中含蔗糖等稳定剂，可引起肾小管坏死，造成肾功能衰竭。因此IVIg治疗后应观察随访肾功能。IVIg后亦见少数溶血性贫血、白细胞和中性粒细胞减少的报告。IVIg的耐受性和安全性IVIG2020/1/1930IVIg的耐受性和安全性IVIG输注血液制品有传播病毒的危险，包括HAV、HBV、HCV、HIV、HTLV、疱疹病毒等。近年来，其它感染因子如导致变异型Creuzfeldt-Jakob病的朊蛋白的传播也引起人们的重视。严格的标准和质量控制措施，包括对献血员的医学体检、生活史分析和病毒学检测更加严格，并在IVIg生产过程中采用高水平的病毒分离和灭活手段来保证其产品安全可靠。2020/1/1931多数经过FDA批准的药物的不良反应多是偶然事件提起不良反应不等于喊狼来了！2020/1/1932IVIg制剂由完整的IgG分子组成，其亚成分与正常人体血清一致，还包含微量的IgA、可溶性CD4、CD8、HLA分子和某些细胞因子。免疫功能正常的人静脉输入Ig的半衰期为3周。IgG的FC区可保证其与吞噬细胞、B细胞和其它细胞上的FCγ受体，以及与FC结合的血浆蛋白成分如补体相互作用。因此，IVIg治疗机理是复杂的，同一种疾病中可能有多种机制共同起作用，达到免疫替代与调节的效果。IVIg治疗机理IVIG2020/1/1933Figure1.ImmunomodulatoryEffectsofImmuneGlobulinonBCellsandTCells.Arrowsindicatethesitestargetedfortheeffectofimmuneglobulin.ImmuneglobulininterfereswiththeselectionofB-cellrepertoires,down-regulatesorup-regulatesantibodyproduction,neutralizespathogenicautoantibodiesandT-cellsuperantigens,modulatestheactivationandfunctionofeffectorTcellsandtheproductionbyCD4Tcellsofcytokinesmediatedbytype1andtype2helper-T-cells,andcontrolscellgrowth.IVIg治疗机理IVIG2020/1/1934（一）抑制致病性自身抗体的产生正常人血清中含自身抗体的抗独特型，由于一种IVIg制剂来自数千至上万人的血浆，因此含有大量的抗独特型。在高分辨率电子显微镜下可见IVIg中有IgG二聚体，这种独特型与抗独特型之间的相互作用可能与某些疾病的治疗有关。如LEMS患者经IVIg治疗后血清自身抗体滴度下降，且与临床症状改善一致。巨噬细胞上的FCRB受体可避免IgG的分解，输注IVIg使FCRB受体饱和，整体IgG分解代谢加快；IgG结合在B细胞受体上通过负性信号使骨髓B淋巴细胞总数下降，从而使自身抗体产生减少。IVIg治疗机理IVIG2020/1/1935（二）抑制补体产生，阻止膜攻击复合物形成体外和体内试验均证实IVIg可使补体失活，阻止膜攻击复合物（C5b-9）的形成以及在肌肉毛细血管上的沉积。皮肌炎在IVIg治疗后可见肌内衣毛细血管上C3b和C5b-9数量减少。IVIg治疗机理IVIG2020/1/1936Figure.MembersoftheFamilyofHumanFcReceptors.Listedbeloweachreceptorarethecellsonwhicheachreceptorisexpressed.Semicircularstructuresintheextracytoplasmicregionrepresentimmunoglobulin-likedomains.IndividualsubunitsofFcreceptorsintheintracytoplasmicregionarelabeledandtheimmunoreceptortyrosine-basedactivationmotifsaredepictedasbluebands,andtheimmunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotifofFcreceptorRIIBisdepictedbythepinkcircle.FcRIIIreceptorsonnaturalkillercellsbearachainratherthananchain.IVIg治疗机理IVIG2020/1/1937（三）FC受体抑制与激活的调节原发性血小板减少性紫癜用IVIg治疗有效与FC受体的调节密切相关。神经和肌肉等组织上巨噬细胞FC受体抑