抗病毒药物Antiviralagents一、病毒结构病毒主要由核酸和衣壳两部分构成,核酸位于病毒的内部,构成病毒的核心。核酸的四周由蛋白质构成的衣壳所包围。衣壳和核酸合称为核衣壳。有些病毒仅由核衣壳构成,如烟草花叶病毒;有些病毒的核衣壳的外面,还有一层由蛋白质、多糖和脂类构成的膜,叫做囊膜,囊膜上生有刺突,如流感病毒。二、病毒的分类1、按感染的对象分动物病毒植物病毒细菌病毒昆虫病毒及真菌病毒类病毒(Viroids)拟病毒(Virusoid)和朊病毒(Prion)2.按遗传物质分类分DNA病毒RNA病毒3.按基因结构划分DNA病毒RNA病毒噬菌体类病毒类病毒:只含裸露低分子量核糖核酸(RNA)的已知最小病原体。至今只在植物上被发现。其RNA是具有很高碱基配对的单链团合环形杆状分子。类病毒侵入寄主细胞后能进行复制。类病毒与病毒的主要区别是:类病毒不含蛋白质,其核酸的分子量也比病毒的小得多。类病毒的复制需要寄主细胞内依赖于DNA的RNA多聚酶。类病毒侵染植物后,要经过很长的潜伏期,有时需几个月到几年才表现出植株矮化、节间缩短、枝叶向上、果实变形、坏死等症状朊病毒朊病毒又称蛋白质侵染因子。朊病毒是一类能侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫性疏水蛋白质。它只有蛋白质而无核酸,但却既有感染性,又有遗传性。对各种理化作用具有很强抵抗力,传染性极强,分子量在2.7万~3万的蛋白质颗粒,是能在人和动物中引起可传染性脑病的一个特殊的病因。1986年11月至1995年5月,英国饲养的大约15万头牛感染了一种新的神经疾病,病牛从发病到死亡仅数周到数月的时间,这种病被称为疯牛病。通过流行病学研究发现,疯牛病的起病原因既不是传染性病毒,也不是细菌,更不是真菌或寄生虫。它是一种能起传播作用的物质,这种物质影响牛脑和脊髓,用普通显微镜即可观察到脑部的海绵状变化。这一物质非常稳定,用普通的烹调温度无法将其杀死,甚至连消毒、冷冻和干燥也无法将其消灭,它就是朊病毒。噬菌体从生物学的角度,自然界中的微生物可以分为真核微生物(Eukaryoticmicrobes)、原核微生物(Prokaryoticmicrobes)和病毒(Viruses)三类。我们常说的细菌,属于原核微生物。在微生物界,同样存在类似动植物界的食物链一样的关系。“捕食”细菌的,正是科学家们研究微生物的一种强有力的工具:噬菌体(Phage)。噬菌体是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称,作为病毒的一种,噬菌体具有病毒特有的一些性质:个体微小;不具有完整细胞结构;只含有单一核酸。噬菌体基因组含有许多个基因,但所有已知的噬菌体都是在细菌细胞中利用细菌的核糖体、蛋白质合成时所需的各种因子、各种氨基酸和能量产生系统来实现其自身的生长和增殖。一旦离开了宿主细胞,噬菌体既不能生长,也不能复制。“非典”元凶冠状病毒图三、抗病毒药物1、抑制病毒复制初始时期的药物金刚烷胺类:盐酸金刚烷胺、盐酸金刚乙胺干扰素及干扰素诱导剂-干扰素β-干扰素γ-干扰素替洛隆(tilorone)流感病毒神经氨酸酶抑制剂P-49、502、干扰病毒核酸复制的药物核苷类嘧啶核苷类:1961年Prusoff.w发现碘苷(疱疹净)后来发展的曲氟尿苷、阿糖胞苷3、影响核糖体翻译的药物美替沙腙(metisazone)酞丁安(taidingan)非核苷类:利巴韦林(病毒唑)P-53嘌呤核苷类:1977年阿昔洛韦(ACV,无环鸟苷)衍生物更昔洛韦(ganciclovir)①盐酸金刚烷胺(adamantane)抑制病毒进入宿主细胞抑制病毒基因的脱壳抑制病毒早期复制阻断病毒核酸进入宿主细胞盐酸金刚烷胺(adamantane)的衍生物盐酸金刚乙胺,主要针对A型流感病毒。1、抑制病毒复制初始时期的药物饱和三元癸环,形成刚性笼状结构②干扰素及干扰素诱导剂干扰素(interferon)是病毒或其他诱导剂进入机体后诱导宿主细胞产生的一类糖蛋白,分子质量为20~160kD的混合物,具有抑制病毒增长、细胞增殖和免疫调节的活性。替洛隆(tilorone)干扰素具有高度特异性,人类干扰素仅作用于人,动物类干扰素对人类无效。1、抑制病毒复制初始时期的药物2、干扰病毒核酸复制的药物这类药物主要通过选择性的抑制病毒的转录酶或其他重要的酶,如激酶、聚合,聚合酶等,从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。干扰病毒核酸复制的药物主要是干扰核酸的合成。在合成过程竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合而起抑制作用。作用机制碘苷抗病毒药物的问世比抗生素晚15~20年,自1961年Prusoff.w发现碘苷(疱疹净)后才使抗病毒药物的研究初见曙光,但是其发展速度却远远落后于抗生素,由于碘苷的毒副作用限制了其临床应用范围。嘧啶核苷类2、干扰病毒核酸复制的药物阿糖胞苷(cytarabine)最初的抗肿瘤药物阿糖胞苷,胞嘧啶衍生物。可阻止脱氧胞嘧啶核苷的形成,抑制病毒DNA的合成。2、干扰病毒核酸复制的药物曲氟尿苷(triflufidine)化学名:2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷作用机制:化学结构与胸苷类似,通过与胸苷竞争性地抑制DNA聚合酶,阻碍病毒DNA的合成而起作用。2、干扰病毒核酸复制的药物胸苷激酶HNNNNOOOHH2N阿昔洛韦(aciclovir)广谱抗病毒药,主要用于疱疹性角膜炎、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎的治疗,也可用于治疗乙型肝炎。开环的鸟苷类似物,通过抑制病毒编码的胸苷激酶和DNA聚合酶,显著的抑制感染细胞中DNA的合成,而不影响非感染细胞的DNA复制。嘌呤核苷类2、干扰病毒核酸复制的药物水溶性差,口服吸收少,可产生抗药性更昔洛韦(ganciclovir)结构特点:具有C3′-OH和C5′-OH的开环脱氧鸟苷衍生物。作用机制与阿昔洛韦类似但毒性更大,主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。NOOHHOOHNNH3CO利巴韦林(ribavirin)广谱抗病毒药,对RNA和DNA病毒都有活性。对流感病毒A和B引起的流行性感冒以及腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用。非核苷类理化性质:白色结晶性粉末,易溶于水,微溶于乙醇,不溶于乙醚或氯仿。结构特点:磷酸腺苷(AMP)和磷酸鸟苷(GMP)生物合成前体氨基咪唑酰胺核苷(AICAR)的类似物。2、干扰病毒核酸复制的药物四、天然抗病毒药物板蓝根鱼腥草抗病毒口服液主要由板蓝根、石膏、芦根、生地黄、广藿香、连翘等中药博尔泰力注射液(氧化苦参碱针)抗艾滋病药物Anti-AIDSagents一、概述艾滋病起源于非洲,后由移民带入美国。1981年6月5日,美国亚特兰大疾病控制中心在《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例艾滋病病人的病史,这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。1982年,这种疾病被命名为“艾滋病”。不久以后,艾滋病迅速蔓延到各大洲。1985年,一位到中国旅游的外籍青年患病入住北京协和医院后很快死亡,后被证实死于艾滋病。这是我国第一次发现艾滋病。1983年著名的法国巴斯德研究所肿瘤病毒室主任蒙嗒尼尔(Montagnier)首先从一名患淋巴结病综合症的男性同性恋者的淋巴结中分离到一种艾滋病的淋巴结病相关病毒(LymphaenopathyAssociatedVirus)简称LAV。1984年美国国立肿瘤研究所的研究人员也报告从艾滋病病人血液标本中分离到多株逆转录病毒,因为这种病毒主要侵犯那些起免疫作用的淋巴细胞,所以命名为嗜人TH淋巴细胞三型病毒(HumanT-LymphotrophicVirusⅢ)简称HTLV-Ⅲ。这两种病毒被认为是同一种逆转录病毒的变种,并肯定为引起艾滋病的病原体、把它称为LAVHTLV-Ⅲ。1986年7月25日,世界卫生组织(WHO)发布公报,国际病毒分类委员会会议决定,将艾滋病病毒改称为人类免疫缺陷病毒(HmuanImmunodeficiencyVirus)简称HIV。艾滋病,医学全名为“获得性免疫缺陷综合症”(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome--AIDS),是人体感染了人类免疫缺陷病毒(HIV),人体的免疫系统遭受破坏,使人体对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力,从而发生多种感染或肿瘤,最后导致死亡的一种严重传染病。艾滋病病人因抵抗能力极度下降会出现多种感染,如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核,特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎等,后期常常发生恶性肿瘤,直至因长期消耗,全身衰竭而死亡。艾滋病主要通过血液、性接触、吸毒和母婴遗传四种途径传播。国际医学界至今尚无防治艾滋病的有效药物和疗法,因此,被称为“20世纪的瘟疫”,也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。HIV是AIDS的病原,之所以难以根治,除了其常发生突变导致抗病毒药物失效之外,它亦能够潜伏在人体抵抗外来病菌的免疫细胞内,一般药物不容易针对处于这种情况的病毒。人类至今尚未研制出根治艾滋病的特效药物,也没有可用于预防的有效疫苗。目前,病死率几乎高达100%。全球首例艾滋病患者治愈•蒂莫西·雷·布朗是一名美国白血病患者,并同时患有艾滋病,进行骨髓移植,先治白血病。结果却出人意料,经过3年多的临床观察,这次移植同时治愈了布朗的艾滋病。成为世界第一个被治愈的艾滋病病人。原来,骨髓捐献者的配型不仅非常吻合,而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现,这种变异基因只在少数北欧人体内存在。•对于这种骨髓移植方法,大多数科学家则表示,不可能用于其他艾滋病患者。骨髓移植方法费用高昂、复杂、充满风险,而且在这个方法中,需要找到特殊的捐献者体内具有抵御艾滋病病毒基因的人。联合国艾滋病规划署2006年5月30日宣布自1981年6月首次确认艾滋病以来,25年间全球累计有6500万人感染艾滋病毒。截至2007年底,我国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万,全人群感染率为0.05%,其中艾滋病病人8.5万人。2007年,新发艾滋病病毒感染者5万,因艾滋病死亡2万人。在5万新发感染者中,异性性传播占44.7%,男性传播占12.2%,注射吸毒传播占42%,母婴传播占1.1%。2014年全国现有艾滋病病毒感染者和病人约84万,其中病人15.4万。至今,我国已发现的感染者和病人存活43.4万,还有大约56%的感染者尚不知情。南都数据梳理了全国31省市区已公布的最新艾滋病数据,根据各省份累计报告的艾滋病毒感染者及病人(含死亡),按照一定区间,用颜色区分,绘制分布图。数据显示,累计报告艾滋病毒感染者及病人(含死亡)超过1万例的省份有15个,分别是安徽、上海、湖北、浙江、江苏、北京、湖南、贵州、重庆、新疆、广东、河南、广西、四川、云南。尽管艾滋病毒见缝就钻,这些病毒也有弱点,它们只能在血液和体液中活的细胞中生存,不能在空气中、水中和食物中存活,离开了这些血液和体液,这些病毒会很快死亡。只有带病毒的血液或体液从一个人体内直接进入到另一个人体内时才能传播。它也和乙肝病毒一样,进入消化道后就会被消化道内的蛋白酶所破坏。因此,日常生活中的接触,如:握手,接吻,共餐,生活在同一房间或办公室,接触电话、门把、便具,接触汗液或泪液等都不会感染艾滋病。虽然目前还没有能够有效预防艾滋病的疫苗,但已经有用于临床治疗的多种抗病毒药物能有效地抑制人体内HIV病毒的复制,在很大程度上缓解艾滋病病人的症状和延长患者的生命。艾滋病毒结构模型HIV属RNA逆转录病毒,呈袋状球形,直径约150毫微米。逆转录酶能以单链RNA作为模块,转录为双链DNA,该双链DNA可与宿主细胞的DNA结合然后逆转录为病毒的单链DNA,因此感染艾滋病病毒后,病毒的核酸永远与宿主细胞结合在一起,使得感染不能消失,机体无法清除病毒。HIV进入人体后能选择性地侵犯有CD4受体的T4淋巴细胞,以T4淋巴细胞为宿主。当HIV的包膜蛋白gp120与T4淋巴细胞表面的CD4受体结合后,在gp41透膜蛋白的协助下,HIV的膜与细胞膜相融合,病毒进入细胞内。T4淋巴细胞在细胞免疫系统中起着中心调节作用,它能促进B细胞产生抗体脱去蛋白质外壳,释放RNA