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第二章逆合成分析基本概念1.有机合成是有机化学的灵魂。2.有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学。3.合成路线设计的基本方法：逆合成法、分子简化法、官能团的置换或消去法、分子拆解法等。E.J.Corey逆合成分析（retrosynthesisorantisynthesis）•逆合成分析:基本思路就是把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合成正好相反。•逆合成分析基本概念:合成子、合成等价试剂、切断、逆合成子、骨架转化、官能团转化、极性反转逆合成分析中的合成树Ta1Ta2Ta2TTanTb1Tb2Tb3Tb4Tb5TbnTb6Tc1Tc2Tc3Tc4Tc51Tc6Tc7Tc8Tc9Tc10转化（transform）•逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来推导出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭头表示，这以是区别与单箭头表示的反应。•每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的。target(parent)structureoffspringsynthonsoffspringreagents合成子与合成等效试剂•合成子的概念（synthon）：由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试剂或中间体•合成等效试剂的概念（syntheticequivalentreagents）：与合成子相对应的具有同等功能的稳定化合物。•“合成子”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在的起反应的离子、自由基或分子。合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化的东西。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。合成子的分类•受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电子的合成子（acceptorsynthon），如碳正离子合成子。•供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donorsynthon），如碳负离子合成子。•自由基（r以代表）•中性分子合成子（e以代表）合成子和合成等效剂的实例(一)•目标分子合成子成等效体•转化反应类型:酮与格氏试剂反应OHOH+CH3CH2OCH3CH2MgBr-da合成子和合成等效剂的实例(二)•目标分子合成子成等效体•转化反应类型:偶姻反应OOHOOHCOOMeCOOMerrrr合成子和合成等效剂的实例(三)•目标分子合成子合成等效体•合成子为合成等效剂•转化反应类型:Diels-Alder反应COOEtCOOEtCOOEtCOOEteeeeeeeeCOOEtCOOEt常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)合成子试剂或等效体R-RM(M=Li,MgBr,Cu等)-C6H5C6H6,C6H5MgBr-CH2COXCH3COX(X=R’,OR’,NR’2)-CH2COCH3CH3COCH2COOEt-CH2COOHCH2(COOEt)2常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二)合成子试剂或等效体PhC(O)-PhCHO/NaCNR+RX(X=Br,I,OTs等离区基团)R+C=ORCOXR+CHOHRCHOH2+COHH2C=O常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三)合成子试剂或等效体+COOHCO2+CH2CH2OH+CH2CHCORCH2=CHCORR+COHRCOOEtOH2CC-OC2H5H2CCOC2H52CuLiSS-SSLi骨架转化•逆合成中所谓的“转化（transform）”有两大类型，即骨架转化和官能团的转化。•骨架转化就是通过切断、联结和重排等手段而实现。切断（disconnection）•切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标分子的一种转化方法。•“切断”通常是在双箭头上加注dis表示。OMeMeONO2disOMeMeONO2-++OMeMeONO2Cl联结（connection）•联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。•“联结”通常是在双箭头上加注con来表示。CHOCHOcon重排（rearrangement）•重排：重排是按重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。•“重排”通常是在双箭头上加注rearr。OrearrOHOHO2官能团转化•有机合成的基础是各种官能团之间的反应，因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而进行。••官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。•官能团转化的目的：一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或易得的原料。二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式。三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。官能团的转化类型•官能团互变（functionalgroupinterconversion，简称FGI）•官能团引入（functionalgroupaddition，简称FGA）•官能团消除（functionalgroupremoval，简称FGR）官能团转化的实例(一)--官能团互变（FGI）OACFGIOHOMgBr+官能团转化的实例(二)--官能团引入（FGA）FGAFGAOOORoinson环化ODiels-AlderOOO++官能团转化的实例(三)--官能团消除（FGR）OOHOFGR逆合成切断指南对一般的合成目标分子，有机合成化学家从合成实践中已总结了若干规律。•在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线•掌握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成路线。指南一:优先考虑骨架的形成•有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分组成，其中立体构型并不是每个化合物都具有。然而骨架官能团是每一个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团的引入是设计合成路线的最基本的两个过程，其中骨架的形成是设计合成路线的核心。•有机化合物的性质主要是由分子中官能团决定的，但它毕竟是附着在骨架之上，如果不优先考虑骨架的形成，官能团也就没有归宿。但是，骨架的形成又离不开官能团的作用，因为碳-碳键形成的位置就在官能团所在或受官能团影响的部位上。因此，要形成碳-碳键，前体分子必须要有成键反应所要求的官能团。•考虑骨架的形成时，首先要研究目标分子的骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳－碳键反应形成，较小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通过碳－碳键反应形成。依次类推，直到得到最小碎片的骨架，也就是应该使用的原料骨架。O2NCHOO2NCHO+CH3CHO指南二:优先在杂原子处切断•碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可优先选用这一策略。•C-X键是先切断还是后切断，要根据目标分子的具体情况和拟采取的策略而定。•由于C-X键通常相对较弱，因此，在许多情况下优先切断C-X键是较好的选择。•常见的C-X键官能团•下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分，其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。HCXXXOXX(X=OR,NHR,SR...)OOCOOHHOOCOOH-+指南三:合理利用分子的对称性或潜在对称性•以分子的对称性为依据而设计的高效率和简洁的合成路线正广泛受到人们的关注，这样的合成路线既可以是对称二部分的会集合成，也可以是从中心开始的双向合成（two-directionalsynthesis）。•鹰爪豆碱分子具有对称性，在中心亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称地利用逆Mannich切断，将分子高度简化。这样得到三种基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是经典的标准反应。NNHHNNHHONNO++NNONHCH2O+O2•某些目标分子本身并没有对称性，但具有潜在对称性，经过一定的逆合成转化后可以得到一个对称的分子或一条对称的合成路线，从而简化了合成设计。•例如，普梅雷尔酮(Pummerer’sketone)分子中并不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基都出自同一前体。OOOH2•下例所涉及的“对称性”具有广义性，指切断后得到两种相同的原料。目标物是一个非对称分子，但是通过逆合成分析可知，它是通过环己酮的羟醛缩合而得。OOHOOHO+-O2FGA指南四:添加辅助官能团后再切断•有些目标分子要加入适当的官能团后才能切断，从而找出正确的合成路线。下面的例子中没有任何官能基团，当在环己基中引入羟基后，便可以进一步切断。OH-+OHOMgBr•另一个例子是在目标分子中加入C=O，是使分子活化，从而便于切断。OO+CH3IOOO+COOHHCOOHHO指南五:将目标分子推到适当阶段在切断•有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体。这个前体在形成后，又经历了包括分子骨架增大的多种变化才能成为目标分子，因此应先将目标分子回推到那个前体，然后在进行分子的切断。OOHOHO2其它切断指南•6、导向具有合理反应性的合成子，以便找到相应的试剂或合成等效体•7、对应于已知的合成反应•8、充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应•9、围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方•10、碳-碳键切断时应优先切断：分子的中部切断以获得汇集法的合成；分子的分叉点•11、优先安排相应反应产率高的转化，或相应反应成功把握大的转化•12、影响分子反应性及选择性的基团先转化•13、分子中不稳定部分先切断或先进行官能团转化