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Q9—质量风险管理目录1介绍2范围3质量风险管理的原则4常规的质量风险管理程序4.1职责4.2质量风险管理流程启动4.3风险评估4.4风险控制4.5风险通报4.6风险回顾5质量风险管理在企业和管理机构的应用6定义参考资料：附件I风险管理的方法和工具I1基本风险管理简明方法I2非正式风险管理I3危害分析和关键控制点（HACCP）I4危害操作分析（HAZOP）I5失败模式与影响分析（FMEA）I6失败模式、影响及关键点分析（（FMECA）I7过失树状分析（FTA）I8初步危害源分析（PHA）I9风险分级和筛选I10辅助的数理统计工具附件II进行质量风险管理的潜在机会II1全面质量管理中的质量风险管理II2政府管理中的质量风险管理II3研发中的质量风险管理II4厂房、设备和设施的质量风险管理II5物料管理中的质量风险管理II6生产中的质量风险管理II7实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理II8包装和贴签中的质量风险管理II9持续改进中的质量风险管理质量风险管理1介绍风险管理的理念已被有效地运用到经济和政府管理的众多领域和部门中，如金融、保险、职业安全、公共健康、和药物警戒（pharmacovigilance）等。虽然质量风险管理在现今的医药工业领域里已有所应用，但仍有局限性，尚未充分发挥风险管理所应起的作用。质量体系在医药工业中的重要性无庸置疑，而质量风险管理显然正在成为一个有效的质量体系的重要组成部分。众所周知，“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合。然而，要使各利益相关者对风险管理的应用达成共识是不容易的，这是因为各个利益相关者认识到的潜在危害可能不同，并对危害发生的可能性和严重性有不同的判断。在医药领域中，尽管存在着诸如患者、医疗机构以及政府管理部门和制药企业等多个利益相关者，但通过质量风险的管理来保护患者无疑是应被关注的首要问题。在一个药品，包括其各个组分的生产和使用过程中，必定会存在一定程度的风险。其质量方面的风险只是其总体风险的一个组成部分。必须认识到，只有在整个产品生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各阶段均保持与其在临床研究阶段一致。通过在产品研发和生产过程中对潜在的质量问题实施前瞻性的识别和控制手段，有效的质量风险管理方法可以进一步确保患者使用到高质量的产品。此外，当遇到质量问题时，质量风险管理的实施有助于提升决策水平。有效的质量风险管理能使所作的决策更加全面、合理，同时能向管理部门证明企业的风险处理能力，有助于管理部门监督的深度和广度。本文件旨在为质量风险管理提供系统化的方法。它可以作为ICH质量部分的其他文件的基础或者独立于这些文件，但支持这些文件的源文件，也是对制药企业和法规环境范围内现行的相关质量管理行为、要求、标准和指导原则的补充。它将为企业和管理部门提供质量风险管理的原则以及部分质量风险管理工具，有助于企业和管理部门对药物及其制剂在整个生命周期中的质量能做出更有效和更协调一致的风险应对决策。本文件的内容并非对现行法规提出新的要求。质量风险管理的实施一般会使用正式的风险管理程序（使用公认的工具，或内部程序，例如标准操作规程），但也并非一定适用或必要，非正式的风险管理程序（使用经验化的工具或者内部程序）也是可以接受的。质量风险管理的合理实施有助于企业对相关管理要求的忠实履行，而非提供可规避之处。同时它不能取代企业和管理部门之间的必要沟通。包括本指南在内的FDA指南文件并没有规定法律上强制执行的职责，相反的，指南描述了FDA对该主题的最新想法，除非被特定的法规部门和法规要求所引用，可以仅仅被理解为建议。FDA指南中的应当一词意味着是建议或推荐的东西，但并不是必须的。2范围本指导原则为质量风险管理在药物及其制剂、生物和生物技术产品（包括原材料、溶剂、辅料、包装和标签材料等在药品、生物和生物技术产品的使用）的整个生命周期中的应用提出了基本原则和工具实例，它涉及有关产品质量的各个环节，包括研发、生产、销售以及检查、申报、审核等等。3质量风险管理的原则质量风险管理有以下两条基本原则：质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。4常规的质量风险管理程序质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程。图1描述了一种质量风险管理的模式。虽然流程中各部分侧重点会因具体情况有所不同，但一个完整的程序应合理地考虑所有因素。图1典型的质量风险管理程序图由于决定可以在流程中任何一个环节进行，所以上述模型中没有标示决策点。这些决定也许是返回上一步，以收集更多的信息，调整风险模型，甚至根据收集到的信息终止风险管理流程。4.1职责决策者应负责本组织内各部门间的质量风险管理的协调。决策者应确保质量风险管理机制已建立，相应的资源保障以及经审核的质量风险管理体系。风险管理工作通常由各领域成员组成的专项小组来完成。除了质量风险管理的专业人士，质量风险管理工作小组的成员还应包括其它合适领域的专家。4.2质量风险管理流程启动质量风险管理有一个系统化的流程，以协调、改善与风险相关的科学决策。启动和规划一个质量风险管理工作可能包括下列步骤：确定问题及/或风险提问，包括风险潜在性的有关假设；收集与风险评估相关的潜在危害源、害或对人类健康影响的背景信息与资料；明确决策者如何使用信息、评估和结论；确立领导者和必要的资源；质量风险管理进程的日程和预期结果；4.3风险评估风险评估包括对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估。它由风险的鉴定、分析和评估这些步骤组成。质量风险评估首先应有明确的问题描述或风险疑问，一旦确立了可能的风险，就可以确认合适的风险管理工具和回答风险提问所需要的信息的类型。出于风险评估的目的，下列三个基本问题有助于清楚地确定风险：1、什么可能出错？2、出错的可能性有多大？3、结果是什么（严重性）？风险鉴定是根据风险提问和问题描述，系统地利用相关信息来确定其危害源。信息可包括历史数据、理论分析、已知的见解和相关利益相关者的关注点。风险鉴定阐明了“什么可能出错”及可能的后果，为在质量风险评估过程中采取进一步措施提供了基础。风险分析是对所确定的危害源有关的风险进行预估。它侧重在第二和第三个问题上，寻找已鉴定的风险发生的可能性和发现它们的能力。风险评价是将已鉴定和分析的风险与给定的风险标准进行比较。可用定性或定量的方法确定风险发生的可能性和严重性。风险评价应考虑三个基本问题的证据的充分性。在进行一项有效的风险评估时，数据集的可靠性是重要的，因为它决定结果的质量。对相关假设和不确定性的合理来源的揭示可提高结果的可信度和/或帮助鉴定其局限性。典型的不确定性的来源包括认识上的差距（如：在对药学和工艺理解上的差距）、危害来源的差距（如：一种工艺的失败模式，变异源）、和问题发现概率的差距。风险评估的结果既可以是对风险的定量评估，也可以是对风险范围的定性描述。当风险用定量表达时，一般用数字0-1（0%-100%）的范围来表示其概率；另外，风险也可用如高、中、低这样的定性描述来表示，但应尽可能详细地表述。在定量风险评估中，风险评估提供了在给定的风险产生环境下特定结果发生的可能性，因此，定量风险评估仅对某个时刻的一个特定结果是有用的。此外，某些风险管理手段使用相对风险评价方法，综合各种严重性和可能性的风险，进行整体评估。在评分过程中，中间步骤有时可用定量风险评估。4.4风险控制风险控制包括制订降低和/或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险至可接受水平。对风险控制所做的努力应与该风险的严重性相适应。决策制订者可采用不同的方法，包括利益-成本分析，以判断风险控制的最佳水平。风险控制可集中在以下问题：•风险是否在可接受水平以上？•怎样才能降低、控制或消除风险？•在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？作为鉴定风险结果而被引入的新的风险是否处于受控状态？风险降低关注的是当质量风险超过了可接受水平时，减缓或避免质量风险的方法，可包括缓减危害的严重性和可能性所采取的措施。提高危害和质量风险检测能力的过程也可作为风险控制策略的一部分。在采取降低风险的措施时，可能在系统中引入新的风险或者增加已有风险的严重性。因此，可能需要重新审核风险评价来鉴定和评估风险中任何可能的变化。风险认可是接受风险的决定。风险认可是接受阈下风险的正式决定，或在阈下风险未指定时也可以是被动决定，因为即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采用了最佳的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。该水平将依赖于许多参数，应根据具体问题具体分析来决定。4.5风险通报风险通报就是决策制订者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息。参与者可以在风险管理过程的任何阶段进行交流。一个正式的风险通报过程有时可发展为风险管理的一部分，这可包括许多相关部门间的通报，如：管理者与企业、企业与患者以及公司、企业或管理当局内部等等。所含信息可涉及到质量风险是否存在及其本质、刑事、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其它。这种交流不需要在每个风险认可中进行，对于企业和管理当局间就质量风险管理决定进行通报时，可利用现有法规与指南所规定的已有途径。运用了正式流程后，质量风险管理过程的所有结果都应记录。4.6风险回顾风险管理过程的结果应结合新的知识与经验进行回顾。质量风险管理过程一旦启动，应持续应用在任何可能影响初始质量风险管理决策的事件，不论是计划内的（如产品回顾的结果，检查、审计、变更控制），还是计划外的（如：调查失败的根本原因，产品召回），风险管理应是动态的质量管理过程，应建立并实施对事件进行定期回顾的机制。审核的频率取决于风险水平。风险审核可包括对风险认可决定再审议。（见4.4）5质量风险管理在企业和管理机构的应用在质量体系中，质量风险管理是一种以科学为基础，并且切合实际的决策的过程（见附件Ⅰ）。如引言中所述，适当使用质量风险管理并不是要回避企业遵守法规要求的责任。然而，有效的质量风险管理能使所作的决策更加全面、合理，同时能向管理部门证明企业的风险处理能力，有助于管理部门监督的深度和广度。另外，质量风险也有助于各利益相关者更好地利用资源。质量风险管理的严密和正规程度与涉及问题的复杂性和关键性相适应。对于简单的非关键性情况而言，非正式方法较为合适。对于较复杂或较关键性情况，更适合采用更加正式的方法，采用被公认的工具（在第5节中有描述）来实施和记录质量风险管理。在质量风险管理中，对企业和管理人员进行质量风险管理的培训有利于他们加深对决策过程的理解，并能树立对质量风险管理的信心。质量风险管理应被纳入现行的操作并作合适的文件记录。附件Ⅰ提供了一些适用于医药行业的质量风险管理示例。这些示例旨在举例说明，而并非固定的或不变的模式，也不能超越管理当局的现行规定。适用于企业和管理者的例子（见附件Ⅰ）•质量管理适用于企业运作的例子（见附件Ⅰ）•研发•厂房、设备和设施•物料管理•生产•实验室控制和稳定性试验•包装和标签•持续改进适用于管理机构的例子（见附件Ⅰ）•检查活动•评价活动管理者的决策过程将持续地以地域的实际情况为基础。对风险管理原则的共同理解和应用有助于加深管理者相互的信心，并促进他们作出更加一致的决定。这些合作对于政策与指南整合并支持质量风险管理的政策和指导制订具有重要性。6定义Harm危害对健康的损害，包括由于产品质量或可获得性下降引起的损害。Hazard危害源产生危害的潜在根源ProductLifecycle产品生命周期一个产品从初期研发、批准上市前后，直到产品终止的所有阶段。Quality质量产品、体系或工艺的一系列内在特性符合要求的程度。QualityRiskManagement质量风险管理贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、通报和回顾的系统化过程。QualitySystem质量体系对于已生效的质量管理的结构、职责、程序要求的正式文件系统Requirements要求由患者