59血栓性血小板减少性紫癜

中国医学科学院血液病医院史丽慧血栓性血小板减少性紫癜中国医学科学院血液病医院INTRODUCTION血栓性血小板减少性紫癜（ThromboticThrombocyticPurpura,TTP）于1925年Moschcowitz报道，是一种突然发作的威胁生命的疾病，该病临床具有典型的五联征：发热血小板减少溶血肾功能障碍神经系统症状五联征中国医学科学院血液病医院溶血性尿毒症综合征(HUS)由Gasser于1955年首先报道，TTP临床表现极为相似，均以微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭(ARF)、发热、中枢神经系统病变为主要临床表现。过去认为，这是两种不同的疾病，许多基础和临床研究证实此两种疾病在发病机制、病因和病理改变大致相同，故目前统称为，TTP与HUS综合征或血栓性微血管病(MAHA:microangiopathichemolyticanemia)。只不过本病某些以ARF和纤维蛋白沉积为主，少或无中枢神经系统病变，称为HUS。某些以中枢神经系统病变和血小板沉积为主，肾脏病变轻，称为TTP尽管具有相似的病理生理发病机制，将TTP与HUS区分开来还是必要的，因为血浆置换治疗仅仅是由于TTP而不适用于HUSHUSANDTTP中国医学科学院血液病医院CNSfeverMAHAlowplateletrenalfailureTTPHUS中国医学科学院血液病医院小血管中广泛透明血栓形成，致使小血管阻塞，引起相应供血组织、器官缺血陛改变。典型病理改变主要为血小板组成的透明血栓，其中含有vWF及极少量的纤维蛋白原、纤维蛋白。中国医学科学院血液病医院发病机制在TTP的疾病过程中，vonWillbrand因子(血管性血友病因子，vWF)异常及vWF裂解蛋白酶(vWF-cp)的缺乏及活性缺陷是本病发病的中心问题，是血小板血栓形成的主要原因。中心问题中国医学科学院血液病医院vWF功能之一：FⅧ载体VonWillebrandFactorFactorVIIIcVWF:RcofVWF:AgFactorVIIIa+中国医学科学院血液病医院PlateletSub-endothelialMatrixvWFGPIb/IXvWF功能之二：介导血小板聚集中国医学科学院血液病医院异常的vWF因子形成致病因素损害血管内皮，血管在高剪切力的作用下，损伤的内皮可以短期内大量释放vWF突变体，这些突变体在循环中形成大分子多聚体(UL-vWFM)，其长度大于血小板的直径，且与血小板膜表面的vWF受体GHb／IX／V及GPIIb／IIIa具有更高的结合能力，在微循环液体的高剪切力下起到链接的作用，介导血小板的黏附与聚集，形成微血栓。中国医学科学院血液病医院正常情况下vWF裂解蛋白酶可以裂解超大分子vWF(UL-vWF)，从而阻止UL-vWFM，进入血液循环。最近已经证实这种蛋白酶属于ADAMTS家族中成员ADAMTS-13，是一种锌和钙依赖性蛋白酶，有精氨酸一甘氨酸-天冬氨酸顺序(RGD)，其基因位于9q34，主要由肝脏产生一。ADAMTS13可以结合在内皮细胞表面，UL-vWF可以在内皮细胞表面被ADAMTS-13裂解生理情况中国医学科学院血液病医院A:超大分子vWF(UL-vWF)从内皮细胞分泌B:超大分子vWF(UL-vWF)在血流的作用下被展开C:展开后被ADAMTS13裂解，与血小板结合。生理情况中国医学科学院血液病医院凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospodintype1motif,ADAMTS）并被命名为ADAMTS13中国医学科学院血液病医院小结：正常情况下ADAMTS13裂解大分子vWF，小分子vWF不导致血小板在正常血管的粘附和聚集（A）。ADAMTS13缺乏或严重减少，导致微血栓的形成（B）.ADAMTS13的先天缺乏或者自身免疫性抗体导致ADAMTS13缺乏导致TTP的发生。中国医学科学院血液病医院WithADAMTS13生理情况TTPWithoutADAMTS13中国医学科学院血液病医院微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且沉积后造成微血管狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破碎，发生微血管病性溶血性贫血，微血管的狭窄还会影响血液供应，造成所累及的组织器官的功能障碍与损害。中国医学科学院血液病医院微血管阻塞中国医学科学院血液病医院多脏器微血栓形成及继发出血A:心肌B:肾脏C:肾上腺D:盲肠中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院诊断(1)目前TTP仍为临床诊断，早期并非5联征同时出现，而当5联征全部出现时，疾病已经致命性加剧。鉴于本病血浆置换的紧迫性和早期治疗对预后的影响，目前认为只要有血管内溶血性贫血和血小板减少，临床上无其他症状和体征即可诊断，但必须排除其他原因引起的血小板减少性紫癜如特发性血小板减少性紫癜、Evens综合征、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、DIC、溶血尿毒综合征。NEJM354;18中国医学科学院血液病医院诊断(2)血涂片观察有无红细胞碎片很重要血小板、红细胞减少不伴白细胞减少LDH升高间接胆红素升高直接Coombs阴性ADAMTS-13的检测目前还未在临床应用NEJM354;18关键的诊断线索来自实验室检查：中国医学科学院血液病医院治疗（1）血浆置换(PE)去除ADAMTS-13抗体，恢复活性；清除巨大vWF；血浆置换中不宜用冷沉淀物(含大量vwF)，以免加重血管内血小板的聚集。理论基础NOTE中国医学科学院血液病医院美国输血协会(AABB)推荐每日进行血浆置换，置换量为全部血容量的1.0-1.5倍。直至血小板计数达到150×109／L以上且无神经症状。LDH也可作为治疗反应指标。若无条件进行血浆置换，则应尽快进行血浆输注，但血浆输注效果远不如血浆置换。方法中国医学科学院血液病医院治疗（1）免疫抑制治疗理论基础考虑到TTP的自身免疫异常的病理基础，血浆治疗的作用可能只是暂时的，免疫抑制治疗可望提高疗效。方法糖皮质激素：强的松：1-2mg/kgQD,直到获得缓解或甲强龙1g/d×3天其他的免疫抑制剂如美罗华、环磷酰胺、环孢素、长春新碱的疗效尚缺乏临床资料中国医学科学院血液病医院血小板减少+微血管病溶血年轻患者伴有肾衰，且腹泻的前驱症状支持治疗，不予血浆置换停止血浆置换，治疗原发病开始血浆置换+糖皮质激素治疗，并寻找其他继发因素如：脓毒血症肿瘤等。有无继发因素？血小板是否达到正常？连续2天血小板150,000/mm3停止血浆置换，逐渐减少激素用量停止血浆置换后血小板是否仍旧正常？保留静脉置管1-3周，直到复发风险降低，血小板在停止血浆置换后仍旧维持正常，疾病获得完全缓解加用糖皮质激素，如果已经应用糖皮质激素加用其他免疫抑制剂。增加血浆置换量。连续2天血小板150,000/mm3缓慢停止血浆置换，不可突然停止。血小板能维持正常吗？流程图重新开始血浆置换和免疫抑制治疗YESYESYESYESNONONONONOYESNEnglJMed2006;354:1927-35.中国医学科学院血液病医院远期疗效TTP获得缓解后很少复发，除非ADAMTS-13活性特别低的患者，复发往往在一年内，随着时间推移复发率逐渐减低。小系列的临床试验报道，切脾或者应用美罗华治疗可以降低复发率，但尚不能肯定是基于治疗效果还是疾病的自然病程。由于不少患者是年轻的女性，因此将来妊娠是否会导致疾病的复发是应该关注的问题。临床研究证实大部分妊娠是安全的。中国医学科学院血液病医院