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儿童血友病的诊治特点首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心儿童血友病工作组吴润晖2010.12血友病本身不是残疾但如未得到恰当诊治可以变成残疾诊断治疗进展与未来诊断治疗进展与未来血友病•1/5,000-7,000男婴•血友病A–85%•血友病B–15%•全世界:400,000–500,000病人•中国100,000，14岁50%（2008）血友病临床分度FVIIIorFIX(%)浓度出血症状1%(重度)自发出血（-30-35次/年）主要集中在关节（70-80%）或肌肉1-5%（中度）轻微创伤后严重出血（我国现状：关节出血多见）＞5-40%（轻度）手术或/和严重外伤后严重出血轻微外伤后轻微出血ISTH分类标准出血发生时间表•出生时–ICH(2-5%～1月)：50%由于外伤、分娩时间过长+助产•婴儿期–预防注射、牙齿萌出•学步期–前额、皮下血肿、肌肉出血•4-5岁–关节出血为主临床表现•男性，特点：–延迟、持续、缓慢渗血–频度与部位≈凝血因子水平–各部位均可，以关节最常见→肌肉；内脏出血少，重–间歇性，可数周、数月甚至多年未发生严重出血–脑出血→突然死亡，年幼儿可因失血性休克致死•重度可自发出血•中度常有诱因后出血•轻型极少出血:外伤引起或外科手术前检查或创伤后非正常出血才发现临床表现•首次出血–学步前皮肤、软组织青斑、皮下血肿–走路后关节、肌肉出血开始–如未正规治疗→关节出血反复→学龄期:血友病性关节病→致残、生活质量下降–常为重型演变特点，但我国中型患儿也常见1-2岁（≥3次）→6岁（20次/年）→10岁→12（80%）实验室检查•筛选试验–APTT、PT、Fib/TT、BT、PLT等：APTT延长，其他正常•确诊试验–FⅧ:C和FIX:C测定–vWF:Ag和vWF:Rco与vWD鉴别–抗体筛选试验和抗体滴度测定以诊断抑制物存在•基因诊断–用于携带者检测和产前诊断–产前诊断:妊娠8～10周,绒毛膜活检确定胎儿性别+胎儿DNA检测致病基因；妊娠15周左右可行羊水穿刺进行基因诊断诊断•X染色体遗传，绝大多数男性，女性罕见•详细询问出血病史、家族史（如果无家族史也不能除外）•临床表现和实验室检查可明确诊断•如父亲是血友病或兄弟中有病人→注意女性携带者诊断•实验室检查尤为重要诊断时要注意•中度或轻度血友病A–急性反应因子,可由于活动、炎症等造成因子浓度上升•健康的早产儿和足月儿–FIX是正常的20-50%，在6月内逐步恢复正常•FIXLeyden–青春期后因子浓度上升至正常(每年上升3-4%)：可能是雄激素对突变区的作用鉴别诊断•vWD–皮肤和粘膜出血，手术或拔牙后出血难止以及月经过多等–实验室检查：VWF:Ag、瑞斯托菌素辅因子活性、VWF多聚体等•获得性凝血因子缺乏–维生素K依赖因子缺乏、肝功衰竭和弥散性血管内凝血–常有诱因，起病急，病程短–实验室检查有APTT以外实验室检查的异常–常在病毒感染后出现一过性凝血因子抑制物，很快恢复，少引起严重性出血•获得性血友病–抗FVIII/FIX抗体属自身免疫抗体，多成年发病，既往无出血史，无出血家族史，男女均可–抗体筛选试验（APTT延长的纠正试验）和抗体滴度测定（Bethesda法）•遗传性凝血因子XI缺乏–常隐遗传，男女均可，自发出血少见。APTT延长，FXI:C降低•其他遗传性凝血因子缺乏性疾病–II、VII、V、X、XIII、VIII+V、遗传性维生素K依赖因子缺乏、纤维蛋白原缺乏等，常为常隐遗传–有一定（不明确）的出血表现，实验室相应凝血因子检测诊断治疗进展与未来替代治疗是血友病目前最有效的止血方法按需治疗•治疗原则–早期，足量，足疗程•制剂选择–A：FⅧ浓缩制剂（血浆或重组），可以选择冷沉淀–B：FⅨ浓缩制剂（血浆或重组）或PCC–上述制剂无法获得→FFP（≤10ml/公斤·次）–抑制物:PCC或rhFVIIa•治疗剂量–FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-病人基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5；应每8～12小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂–FⅨ首剂需要量=（需要达到的FⅨ浓度-病人基础FⅨ浓度）×体重（kg）；在首剂给予之后每12～24小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂剂量和疗程国内多用下列治疗水平出血程度欲达因子水平（%）疗程（天）极重度（颅内出血）及大手术60～8010～14重度（威胁生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）40～507～10中度（关节、非危险部位肌肉等出血）30～405～7轻度（皮下、非危险部位软组织等出血）20～303～4急救处理•危及生命的情况–中枢神经系统/头部出血、颈部/舌或喉部出血、胃肠道出血、腹腔内出血、髂腰肌出血–严重创伤出血等•处理原则–维持生命体征，尽早足量替代治疗–切忌怀疑和等待手术等创伤性操作•可进行有适应证所有外科手术，需要–手术前•中、重度：抗体检测和/或试验性治疗并检查回收率，制定因子使用方案，计算因子需要量/准备•轻度或中度:DDAVP试验有效患儿：可根据手术类型选择DDAVP–手术中和围手术期•D1-D7•密切观察出血情况，如有意外出血，需立即进行凝血状态评估辅助治疗•RICE–休息、冷敷、压迫、抬高原则:急性出血时执行•抗纤溶药物–粘膜出血/禁用于泌尿道出血及与凝血酶原复合物（PCC）同时使用–剂量：iv氨甲环酸10mg/kg·次（口服25mg/kg·次），6-氨基已酸50～100毫克/公斤体重/次，每8～12小时一次，30公斤体重剂量同成人。–也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血时–该药的使用时间不超过2周•DDAVP（去氨加压素，弥凝）针剂–WFH推荐轻型血友病A首选，适用于2岁患者，重型病人无效–需进行预试验，有效病人（因子浓度升高30%或较前上升3倍）才可以在某些治疗（因子浓度提高范围内可治疗的出血）时使用，或在因子短缺的情况下同因子制品一起使用，减少因子制品的使用量–试验有效的患儿也可使用专供血友病病人使用的DDAVP鼻喷剂喷鼻来控制轻微出血辅助治疗•止痛药物–根据病情选用对乙酰氨基酚和（弱、强）阿片类药物，禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药•补铁治疗–反复出血，尤其是年幼儿常造成失血性缺铁性贫血→补充铁剂治疗，纠正血红蛋白•物理治疗和康复训练–促进肌肉、关节积血吸收，消炎消肿，维持正常肌纤维长度，维持和增强肌肉力量，维持和改善关节活动范围–非出血期积极、适当运动对维持身体肌肉的强壮并保持身体的平衡以预防出血至关重要抑制物•诊断–临床表现突发出血加重、频率增加，或对以往替代治疗无效–实验诊断检测FVIII/FIX抑制物，排除LA/ACA存在–低滴度抑制物：5BU/ml；高滴度抑制物：≥5BU/ml•治疗–急性出血•HA：低滴度者:加大剂量，高滴度者:猪FVIII、rhFVIIa或PCC•HB：低滴度者:加大剂量，高滴度者:rhFVIIa–消除抑制物:•ITI：规律性使用相同凝血因子25～200u/kgQD～QoD，数月至数年•免疫抑制剂（首选泼尼松，环磷酰胺、6-巯基嘌呤等），对获得性血友病疗效肯定儿童特色治疗预防治疗•定义：–有规律输入相应凝血因子→血浆中因子长期维持一定水平→减少反复出血、致残→健康成长–初级预防：婴幼儿在确诊后第1～2次出血时或2岁前即开始实施预防治疗；–次级预防：婴幼儿/患儿有明显的靶关节出血/关节损害后，开始预防治疗。–重度病人和有关节病变病人应根据病情及早开始。•方式–临时（单剂）法：可诱发出血事件前，单一剂量保护性注射–短期法：一段时期内（1～3个月），定期注射→阻止“靶关节”反复出血或严重出血事件→防止损伤加重或延缓并发症–长期（持续）法：长期定期→减少出血→接近正常同龄儿的健康生活•方案–HA：Ⅷ25～40U/kg·次，Q3W/QoD→小剂量:10U/kg·次，Q2W–HB：IX25～40U/kg·次，Q2W→小剂量20U/kg·次，QW自我注射•家庭治疗可以在3-5岁开始–可由家长和大孩子自己完成–一般10岁可在大人的指导下进行–要在专业的医务人员指导下•好处–出血迅速得到控制—减少发生残疾–病人可以自我控制，安排外出、参加集体活，减少失学时间：2.5dvs6.2d–改善生活质量，增加自信心：让孩子感到自己可以战胜、控制疾病家庭护理-针对不同年龄开展护理•儿童患者的登记、随访•血友病知识宣教•培训家长及患儿进行家庭自我护理•血友病护士作为协调员协调、联络各项医疗工作•免疫接种指导–血友病儿童更多地接触血制品→更多患血源性病毒风险，患其他传染病的风险与其他儿童一样多→更应该提倡预防接种–三角肌进行皮下注射，较小针头，后进行局部包扎按压、观察24小时婴儿•观察出血–哭闹/烦躁不安/肢体不活动…•教育家长–洗澡时是检查出血的最好机会–学会冰敷：可以用一袋冻豆子代替–准备一个随时出发的背包：把去医院的需要的东西放好护垫和头盔•孩子从4-5个月就开始活动，常膝、肘出现青紫•可以根据孩子的活动情况在膝、肘上加护垫，头盔•给容易造成外伤的家具上加上护垫学龄前血友病如何护理孩子对世界充满好奇教育:保护安全、如何应对急性出血常见软组织损伤疼痛肿胀出血部位红、热孩子不愿活动患肢臀部血肿、关节出血也常见上学•此时孩子需要鼓励——鼓励他同其他孩子一样•好的同学之间关系和体育锻炼很重要•青肿、血肿是正常的•孩子开始认识自我、评价自我——对血友病的正确认识很重要•孩子独立性加强•开始或更早进行自我注射会加强孩子的自信心•有进行危险运动的可能•有些孩子不敢正视疾病而悲观、封闭；甚至在出血时掩盖病情积极乐观的孩子正视疾病，可以依靠自己处理许多问题青少年进入成年期的转诊•儿童血友病诊疗中心需要完成的最后一步工作•使病人顺利进入成人诊疗单位接受新的治疗和观察锻炼锻炼•提倡–增加肌肉柔韧性—提供防范外伤和出血身体基础–对心理发展有好处–因子输入虽然止血，未改善受损关节/肌肉•在有医疗保护情况下•对抗性活动要进行限制•由于出血而受到损伤的关节应加倍考虑危险程度活动的关节和程度推荐器械和注意事项游泳：弱，长时间需避免肩无高尔夫：弱肩、肘、膝好鞋潜水：弱常规用具自行车：弱膝、踝合适的坐垫、高度，头盔、脚垫跑步：弱-中度膝、踝好的鞋而对抗性活动：如足球、柔道、轮滑、滑冰、骑马、曲棍球、滑雪，危险性较大，不提倡专业门诊随诊监测治疗效果•应该每隔6-12月评估一次患者状况–本阶段的出血情况了解–肌肉骨骼状态/凝血因子浓缩物的使用–抑制物的产生/临床其他相关问题–输血相关病毒检测–生活质量：心理评估/生活状态、家庭情况了解•制定下一步的治疗计划、治疗单位、联系方式、定好随访时间内容