第二十三章 肾素-血管紧张素系统药物

第二十三章肾素-血管紧张素系统抑制药Renin-AngiotensinSystem(RAS)Inhibitors第一节RAS远曲小管致密斑(+)肾内压力感受器(+)交感神经(+)｝近球细胞肝脏肾脏肾素↑↓↓血管紧张素原↓血中肾内↓↓↓血管紧张素Ⅰ转换酶血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅲ酶AAT2受体血管收缩(心血管)细胞增生↓(肾上腺皮质球状带)醛固酮↑保钠排钾扩容｝AT1受体与AT1相反(肺血管)血管紧张素AT1受体介导的胞内信号转导通路第二节血管紧张素I转换酶(ACE)抑制药ACEI发展史•1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II；•该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II；•1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；•1981年第二个ACEI合成---卡托普利；•1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随后合成多种第二代ACEI；•1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。ACEI药理作用•降压作用：•对血流动力学的影响；•抑制和逆转心血管重构；•保护血管内皮细胞作用；•对肾脏的保护作用；•抗动脉粥样硬化作用。ACEI抗高血压的优点•无反射性心率增快(取消了AngII交感易化)；•无水钠潴留；•作用时间较长，能平稳降压；•降压无耐受性；ACEI对血流动力学的影响及主要的临床应用↓血管紧张素原↓↓AngⅠACEAngⅡ肾上腺素↑血管收缩心肌增生醛固酮↑血压↑心排出量↓左室舒张末压↑肾血流量↓血溶量↑加重心衰ACE抑制剂ACEI保护血管内皮细胞作用机制缓激肽失活肽ACEACE抑制药血管内皮B2受体PGI2NO抗生长增殖、抗肥厚ACEI对肾脏的保护作用•扩张肾脏出球小动脉；•降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少蛋白尿；•抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬化；ACE抑制药作用机制•抑制循环及局部组织ACE；•减少缓激肽降解：•抑制交感神经递质的释放；ACEI→AngII↓→AngII与突触前膜AT1受体结合↓→外周NE释放↓→血管扩张。•自由基清除作用：保护心肌缺血再灌注损伤。缓激肽失活肽ACEACEI↑↓ACEI抑制ACE的作用机制ACE结构AngI与ACE结合卡托普利与ACE酶结合锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因素，常见的三种锌配基中（－SH，－COO-、－POO-），一般羧基较强卡托普利与ACE酶结合依拉普利拉与ACE酶结合ACEI常用药及分类•常用药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、贝拉普利(cinazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)•卡托普利最早上巿，目前我国已生产。•这类药目前上巿的已有16种。几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)卡托普利(Captopril)Squibb(美)/1981/德国依拉普利(Enalapril)Merck(美)/1984/德国雷米普利(Ramipril)Hoechst(德)/1989/法国赖诺普利(Lisinopril)Merck(美)/1987/新西兰培哚普利(Perindopril)Schwarz(德)/1989/法国贝拉普利(Benazepril)Ciba-Gigy(瑞)/1990/丹麦几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)西拉普利(Cilazapril)Hoffman/1990/瑞士福辛普利(Fosinopril)B-M(Squibb)(美)/1991/英国群多普利(Trandolapril)Rossel-Uclaf/1993/德英美螺普利(Spirapril)Schering-Plough/1995/芬兰ACEI临床应用•高血压•适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好•对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效•慢性心功能不全ACE抑制药主要不良反应和禁忌症•咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失)•首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药）•高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者•影响胎儿发育•血管神经性水肿•肾功能受损；•-SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄卡托普利的药理作用及临床应用•药理作用–抑制ACE，使AngIAngII,缓激肽–降低血压–降低肾血管阻力，增加肾血流量–维持脑、冠脉血流量•临床应用–高血压–充血性心衰–心肌梗死–糖尿病性肾病Captopril不同点•Captopril易受食物影响，宜餐前1h服用，Enalapril不受食物影响•Captopril早期应用于心肌梗死，可改善心功能，降低病死率•是FDA唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的ACEI。几种常见ACEI的重要参数(t1/2分a/b相,b相60h,前药已合成)参数卡托依拉西拉培哚赖诺雷米福辛锌配基巯基羧基羧基羧基羧基羧基磷酰前药否是是是否是是生物利用度7560~706060~8025~5050~6036tmax(h)1~1.50.5~21~24623半衰期(h)2111.5~230121~4.54作用高峰时间2~32~34~64~863~83~4蛋白结合率3060~20~5695每日量(mg)15010~202.5~54~1620~405~2010~40给药次数31~211111第三节血管紧张素受体阻断药AT1受体阻断药作用机理↓肝脏肾脏肾素↑↓血管紧张素原↓血中肾内↓↓↓血管紧张素Ⅰ转换酶血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅲ酶AAT2受体血管扩张(心血管)细胞增生↓↓(肾上腺皮质球状带)醛固酮排钠保钾｝AT1受体与AT1生理作用相反↓↓常用的AT1受体阻断药常用药(非肽类)•氯沙坦(losartan)•缬沙坦(valsartan)•伊白沙坦(erbesartan)•坎替沙坦(candesartan)特点对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。各药作用强度比较•坎地沙坦＞伊白沙坦＞EXP3174、缬沙坦＞氯沙坦＞坎地沙坦酯（EXP3174为氯沙坦活性代谢产物）AT1受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较AT1受体阻断药ACEIAT1受体直接阻断间接抑制ACE无影响直接抑制血浆肾素水平↑↑血浆AngII水平↑↓(胃促胰酶途径除外)AT2受体间接激动间接抑制缓激肽不改变↑干咳-+氯沙坦Losartan[药理作用]1.降血压选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。2.促进尿酸排泄抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。1.高血压2.治疗充血性心力衰竭氯沙坦临床应用思考题(A型)AT1受体阻断药与ACE抑制药比较，药理作用的差异描述中错误的是A.ACE抑制药对非ACE途径生成的AngII无作用B.AT1受体阻断药对肾素－血管紧张素系统的阻断作用较完全C.ACE抑制药尚可抑制激肽酶II，增加缓激肽的扩血管效应D.AT1受体阻断药升高AngII水平，后者激动未被阻断的AT2受体对心血管系统不利E.AT1受体阻断药引起干咳的不良反应比ACE抑制药少