第12章+固有免疫

回顾第11次课免疫耐受Itistheprocessbywhichtheimmunesystemdoesnotmountanimmuneresponsetoanantigen.Itcanbeeither‘selftolerance’or‘inducedtolerance’.NoresponseAntigenspecificityAcquiredMechanisms：Centraltolerance（Negativeselection）ClonalignoranceClonalanergyClonaldeletionRegulatoryTcells复习Immunetolerance克隆清除是淋巴细胞在骨髓（B细胞）或胸腺（T细胞）发育时通过阴性选择而清除掉的针对自身抗原的克隆，该克隆凋亡。克隆失能：是指自身反应性的成熟T、B细胞克隆未被清除，处于不活化状态，从而不能对相应的特异性抗原产生免疫正应答，发挥相应的效应。克隆忽略：指机体有自身抗原的存在，但是自身反应性的T、B细胞克隆未能察觉，且与自身组织抗原共存，不能引起免疫应答。与自身免疫耐受形成可能无关的机制是()A.克隆清除B.克隆失能C.Treg的抑制作用D.抗独特型网络的作用E.补体系统功能不全在哪种情况下机体容易发生免疫耐受()A.注射免疫球蛋白聚合体B.小剂量注射细菌内毒素C.马血清白蛋白加佐剂注射D.胚胎小鼠注射淋巴细胞E.裸鼠注射淋巴细胞复习以下抗原注射途径诱导免疫耐受的难易程度排序正确的为()A．静脉﹥皮下、肌肉﹥腹腔B．腹腔﹥皮下、肌肉﹥静脉C．腹腔﹥静脉﹥皮下、肌肉D．静脉﹥腹腔﹥皮下、肌肉E．皮下、肌肉﹥腹腔﹥静脉不能通过建立免疫耐受进行防治的疾病()A．骨髓移植排斥反应B．Ⅰ型超敏反应C．类风湿性关节炎D．非肥胖型糖尿病E．肿瘤复习关于抗原对免疫应答的调节作用，下列哪项是错误的()A．抗原的存在是免疫应答发生的前提B．抗原在体内耗尽，免疫应答即停止C．一定范围内，免疫应答的水平与抗原的量呈正相关D．抗原的性质与免疫应答的类型无关E．抗原的量与免疫应答的发生与否有关复习特异性免疫应答CD28-B7耐受Q:适应性免疫是如何正确区分哪些抗原需要正应答，而哪些抗原需要保持负应答呢？InnateImmunityAdaptiveImmunity机体免疫系统抗感染的作用时相第12次课固有免疫InnateImmunity授课人：杨霞副教授TEL:[e-mail]基础部全军免疫学研究所固有免疫（innateimmunity）概述固有免疫的识别机制及效应特点（重点、难点）固有免疫与特异性免疫的关系教学内容乃种系长期进化过程中逐渐形成的、机体与生俱来的抵御微生物或者外来异物侵袭的能力。其为机体抵御微生物侵袭的第一道防线，反应迅速、持续时间短、无记忆固有免疫（innateimmunity）又称为天然免疫或非特异性免疫重要概念Q:机体对付流感病毒入侵的第一道防线？核心基质包膜生理屏障粘膜屏障（分泌粘液、纤毛运动、打喷嚏、咳嗽）机体生理屏障汗腺分泌物胃酸、溶菌酶、抗菌肽、防御素等皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）防御素可以破坏细菌胞壁或病毒包膜，导致病原体死亡；阻止病原体DNA和蛋白合成。Q:如果生理屏障被突破，机体还有何即刻防御机制？可溶性效应分子：complement甘露糖结合凝集素Mannan-bindinglectin流感病毒血凝素糖蛋白（富含甘露糖、岩藻糖等糖结构）吞噬病毒颗粒固有免疫细胞：哨兵细胞（neutrophil,monocyte,macrophage,DC）哨兵细胞（甘露糖受体、清道夫受体、聚糖受体、C3bR等）消化病毒启动炎症抗原提呈固有免疫细胞：NK细胞“机动兵细胞”Virus-infectedcellsNK抑制性受体NK激活性受体正常的MHC-I/P改变的MHC-I/PvirusviralreplicationInhibitionofviralreplicationSignal-transductionIFN-IIFN-inducedproteinstimulatingnuclearnuclear分泌型效应分子：TypeⅠIFNQ：为什么被流感病毒感染的粘膜上皮细胞能分泌I型干扰素？病毒感应器TLR,RIG-I病毒核酸IFN-α/β趋化因子促炎因子生理屏障效应分子：溶菌酶、抗菌肽、补体系统等固有免疫细胞：吞噬细胞B1（TI-Ag：LPS或多糖抗原）Q：如果是细菌入侵，有哪些即刻防御反应呢？生理屏障(Anatomicalbarriers)1.体表屏障：皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）2.内部屏障：血脑屏障、血胎屏障、血睾屏障血眼屏障、血胸腺屏障第132页效应分子（Secretorymolecules）补体系统、细胞因子、抗菌肽（防御素）、溶菌酶固有免疫细胞（Innatecellularcomponents）单核巨噬细胞,中性粒细胞,树突状细胞,NK细胞,NKT细胞,B1细胞、γδT细胞,肥大细胞,嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞固有免疫的物质基础人体免疫系统的防御机制中性粒细胞（Neutrophil）“前线细胞”数量最多,短寿趋化性：C5a、IL-8吞噬功能强大：甘露糖受体、清道夫受体、聚糖受体、FcR、补体受体杀菌作用：含最丰富的溶酶体；分泌防御素；产生反应氧中间产物（ROI）及NO（呼吸爆发）单核巨噬细胞——常住边防细胞(Monocyte-marophage，M）具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞MacrophageDifferentnamesindifferenttissues–Monocyte(blood)–Kupffercells(liver)–Mesangialcells肾小球系膜细胞(kidneyglomerulus)–Microglia小胶质细胞(brain)–Alveolarmacrophages肺泡巨噬细胞(lung)–Histiocyte组织细胞(connectivetissue)–osteoclasts破骨细胞（bone）图：单核细胞图：巨噬细胞巨噬细胞（Macrophage）“常驻边防细胞”吞噬：甘露糖受体（MR）、清道夫受体、聚糖受体、FcR、C3bR等杀菌、抗肿瘤：含多种酶：溶酶体酶、溶菌酶，ROI(活性氧中间体）、NO等抗原提呈功能分泌多种细胞因子:IL-1、IL-12、TNF-αTGF-β、IFN-γ等巨噬细胞的表面受体吞噬细胞杀伤机制动画演示反应性氧中间产物（ROI）Glycan(多)聚糖Glucan葡聚糖γδT细胞胸腺内发育成熟，主要分布于粘膜、上皮组织。表面受体缺乏多样性，主要识别病原微生物或感染/突变细胞表达共同抗原，无MHC限制性。功能：皮肤粘膜局部抗病毒感染的重要效应细胞抗肿瘤作用(直接杀伤)分泌细胞因子参与免疫调节其他天然免疫细胞表面具有NK1.1和TCR-CD3复合体分子的T细胞，主要分布于肝、骨髓和胸腺。识别不同靶细胞CD1分子提呈脂类或糖脂类抗原，无MHC限制性。功能：非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶细胞；分泌IL-4、IFN-γ等细胞因子调节免疫。NKT细胞阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道防线）对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应抗寄生虫感染肥大细胞“哨兵细胞”和嗜碱性粒细胞杀伤寄生虫和微生物。引起变态反应性炎症损伤,与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。嗜酸粒细胞CD5+mIgM+细胞，来源于胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层。分泌天然IgM的主要免疫细胞，主要识别细菌表面共有多糖类抗原。B1细胞机体免疫系统抗感染的作用时相时相时间参与组分即刻非特异性免疫应答阶段0-4h生理屏障，吞噬细胞、补体早期非特异性免疫应答阶段4-96h吞噬细胞、NK、细胞因子、炎症介质中晚期特异性免疫应答阶段96hAPC,T,Bcell固有免疫的作用时相动画演示Itisanon-specificimmunesystemandfirstlineofdefense,whichcomprisesthecellsandmechanismsthatdefendthehostfrominfectionbyotherorganismsinanon-specificmanner.Itdoesnotconferlong-lastingormemoryprotectiveimmunitytothehost.Itisthoughttoconstituteanevolutionarilyolderdefensestrategy,andisthedominantimmunesystemfoundinplants,fungi,insects,andinprimitivemulticellularorganisms.Whatistheinnateimmunesystem?重要概念Q:机体固有免疫如何识别流感病毒呢？重点、难点固有免疫识别方式：特异性免疫识别方式：TCR/BCR抗原表位精确识别？固有免疫（innateimmunity）概述固有免疫的识别机制及效应特点（重点、难点）固有免疫与特异性免疫的关系教学内容Q：固有免疫如何区分“自我”与“非我”？甘露糖结合凝集素甘露糖受体Toll样受体（TLR）LPS结合蛋白（CD14）清道夫受体微生物表面的甘露糖、岩藻糖残基病毒核酸（RNA、DNA）格兰氏阴性菌脂多糖格兰氏阳性菌的磷壁酸模式识别模式识别受体病原相关分子模式固有免疫组分病原微生物组分重点、难点固有免疫识别方式：特异性免疫识别方式：TCR/BCR抗原表位模式识别精确识别模式识别受体病原相关分子模式1、病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）例如：甘露糖、岩藻糖、葡聚糖G+细菌：磷壁酸、肽聚糖G-细菌：脂多糖(LPS)细菌DNA、病毒RNA图：G+细菌PAMP固有免疫的模式识别为病原微生物及产物共有的保守组分重点、难点PAMP的特征PAMPsarehighlyconservedandrepetitivestructuresthatarecommontoawidevarietyofmicrobesortheirproductsbutarenotusuallypresentinhostcells.为微生物生存和致病性所必需宿主固有免疫泛特异性识别的分子基础重点、难点2、模式识别受体（Pattern-RecognitionReceptors,PRR）：重点、难点Proteinsexpressedinaleukocyte’splasmamembranewhichcanrecognizethesePAMPs.IncontrasttothegenesencodingtheTCRsandBCRsoflymphocytes,thegenesencodingPRRsarefixedinthegermline（生殖细胞）DNAconfigurationanddonotundergosomaticrecombination.Innateleukocytesexhibitafairlylimitedrepertoireofreceptorspecificcities.2、模式识别受体（Pattern-RecognitionReceptors,PRR）：类别：分泌型受体（MBL、C反应蛋白等）内吞型PRR（甘露糖受体、清道夫受体、聚糖受体等）信号转导型PRR（Toll样受体，NLR,RLR等）重点、难点固有免疫系统通过模式识别PAMP而区分“自我”和“非我”，介导模式识别的受体统称为PRR有限的PRR→广泛的病原体（泛特异性识别）模式识别受体（PRR）病原相关分子模式（PAMP）信号转导型PRRTLR2,TLR6/TLR1G+菌肽聚糖、磷壁酸、细菌脂蛋白、脂肽、酵母多糖