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中国第一个第四代氟喹喏酮类滴眼液临床应用——0.3%加替沙星滴眼液乔弘加替沙星(gatifloxacin)是由日本杏林公司开发的第四代喹诺酮类的抗菌药物，加替沙星滴眼液由美国Allergan公司首研，并于2004年3月获得美国FDA批准上市销售，与其它氟喹酮类药物相比，加替沙星滴眼液具有抗菌谱更广、抗菌效果更强，不仅具有对G-菌的抗菌活性，更增加强了对G+菌的抗菌活性，组织分布广，毒性低，其光毒性比现有氟喹诺酮类药物更小等优点，从而广泛应用于临床。化学结构式构效优势(一)C7位的3-甲基哌嗪基1.增强了对G-菌以及耐药突变株的作用.2.加强了对G+菌的作用.3.延长了半衰期4.增强了药物的溶解度5.中枢毒性下降构效优势(二)C8位甲氧基1.增强抗菌活性2.减少耐药菌株3.减少光毒性N1位环丙基减少肝毒性以及血液毒性构效优势与以往的氟喹诺酮类药物相比，其化学结构在C7、C8位做了重大改动，获得了更高的抗菌活性以及更低的毒副作用。加替沙星对厌氧菌，淋球菌，支原体，衣原体以及分支杆菌也有很好的疗效。衡量一个眼用抗生素是否作为一线用药的标准：广谱无耐药有效性安全性价比加替沙星的广谱抗菌作用药理机制决定了广谱抗菌：在C-8位增加了一个甲氧基团：加替沙星强力抑制DNA回旋酶拓扑异构酶阻断细菌DNA复制抗G+菌抗G-菌加替沙星的广谱抗菌作用组织渗透加替沙星滴眼液具有很好的组织移行性，房水内药物浓度和角膜内浓度都明显高于氧氟沙星滴眼液，并显著高于常见致病菌的MIC值。穿透力说明Gatti在眼内各组织中浓度高，达峰时间快，代谢慢，有益于眼科感染的治疗。——《中国药房》05-16-6角膜房水虹膜—睫状体达峰时间h0.47±0.050.66±0.080.61±0.08+1/2βh2.82±0.543.33±0.433.88±1.21321株眼部分离细菌体外敏感试验环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星敏感性59.2%66.4%80.7%96.6%耐药性28.3%21.8%8.1%0.3%有效率=(100%-耐药性)*敏感性——《眼科研究》2005年12月第23卷第6期加替沙星的安全作用C-7位：3-甲基哌嗪——中枢的毒性下降C-8位：甲氧基——减少光毒性N1-位：环丙基——减少肝毒性和血液毒性可以说是结构改变了品质，品质决定了安全加替沙星的安全作用链接2006年5月初，美国百时美施贵宝公司宣布准备停止生产和销售加替沙星（gatifloxacin，商品名：Tequin）。公司发言人称，这一决定是在对该产品进行商业评估后作出的。加替沙星于1999年获得批准上市，不良反应监测发现该产品可影响患者血糖代谢，包括血糖升高和血糖降低。2006年2月，美国食品和药物管理局（FDA）要求在产品的说明书中加入相关警告。生产企业在警告中提示：加替沙星不应该用于糖尿病患者，且老年人和肾功能不全的患者使用该产品更容易发生血糖异常的不良反应。加替沙星内科应用【正式品名】加替沙星注射液（小针）【商品名】利欧【英文名】GatifloxacinInjection【化学名】1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（3-甲基哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸【性状】本品为微黄绿色澄明液体。【用法和用量】静脉注射，成人每天200～400mg,7～14天为一疗程，视感染而定；肝、肾功能不全病人应适当调整剂量。加替沙星眼科应用5ml:15mg5ml=100滴左右，一滴含量大约150ug，血眼屏障血脑屏障内科成人一天使用200－400mg眼科一天用量600ug总结：眼科使用安全，同时内科停用可以减少耐药加替沙星的安全作用加替沙星的安全作用理化特性由于结构的改变增加了加替沙星的水溶性PH值=6.5---7.5(泪液PH=7.0—7.4)渗透压=292mosmol(泪液290mosmol)第三代喹喏酮类药物渗透压368mosmol国外加替沙星的研究和临床应用眼内炎白内障手术前后及并发症的处理Lasik手术前后眼内炎：在白内障和青光眼术前，如果要使用任何氟喹诺酮类药物时，应改为使用加替沙星和莫西沙星——因为持续使用氧氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星会加速对这些新型氟喹诺酮类药物耐药性的产生。——《Asia-PacificEyeworld》国外治疗方案参考FrancisS.Mah,MD在CurrengConceptsinOphthalmology会议上讲到，和聚维酮碘一起，第四代氟喹诺酮内眼药水，包括0.3%的加替沙星和0.5％的莫西沙星正成为白内障手术预防用药的新标准。研究表明，第三代氟喹诺酮内药物左氧氟沙星在进入角膜和前房明显优于前两代同类药物，但对环丙沙星和氧氟沙星耐药的致病原同样对左氧氟沙星耐药。第四代氟喹诺酮内药物在C-8位上加一个甲氧基团，药物抗菌谱更广，不仅对G+.G－的眼部菌属作用更强，它的另一特性是更容易进入角膜和房水。DR.Mah称，耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌是最令人担心的眼内炎致病菌之一，万古霉素是治疗这种感染的金标准，而这项研究告诉我们，加替沙星和万古霉素活性相当，但加替沙星的PH值更接近中性，其毒性要低于万古霉素，这是它的一个突出有点。－－《第四代氟喹诺酮内药物正成为白内障手术的用药标准》2005年7月《眼科时讯》国外治疗方案参考：1）：DR.Fine研究发现术前频繁点第四代氟喹诺酮类眼药水的效果优于术后使用抗生素。2）：菲律宾的CesarEspiritu（塞萨尔埃斯皮里图）和纽约Rockville（罗克维尔）中心白内障术前都选用加替沙星滴眼液。－－《并发症再次成为白内障手术领域的焦点》2007年1月眼科时讯国外治疗方案参考：LASIK术后感染：A、急性感染——主要是G＋引起，特别是凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌，加上一些G－治疗：清除角膜瓣层间的病灶并用抗生素冲洗万古霉素（25mg/ml）+加替沙星B、亚急性感染——主要是由非结合性分枝杆菌、诺卡氏菌和各种真菌引起。治疗：层间清洗联合抗生素冲洗：先1%克拉霉素，再用加替沙星——DavidRtterband.MD(纽约Valhalla医学院)《Lasik术后感染发生的时间由助于确定治疗方案》2006年4月眼科时讯国外治疗方案参考：LASIK术后感染的预防和治疗运用加替沙星等第四代喹诺酮类药物：2004年：60%的医生在使用2005年：96%的医生在使用——Duffey（未从公司获利）《Lasik仍然是屈光矫正选择的手术方式》2006年4月眼科时讯国外治疗方案参考：将来不用再像以往那样在术前几天开始预滴抗菌素，转而仅在患者到手术中心之后给予点滴数次，我本人对是否会出现这样一个普遍倾向很感兴趣。——DR.Olson《微切口超乳技术和屈光性晶体置换深受关注》2004年1月眼科时讯国外治疗方案参考：第四代药物已经改善了对G＋和非典型性细菌的活性，同时保持对G－的作用。G＋这种关键病原体，对第四代药物是敏感的。——Mah大部分病例中，加替沙星和莫昔沙星都要比以前的氟喹诺酮类药物更为有效。——Robets加替沙星的杀菌速度要快于莫昔沙星。这两种药物在治疗G＋具有相类似的效果，但再治疗Ｇ－和非典型性细菌时，加替沙星的效果要好于莫昔沙星2至6倍。这两种药物间比较的最后焦点时舒适度，Roberts博士指出，使用加替沙星时更为舒适，而莫昔沙星则会引起充血、灼热感和瞳孔缩小。——《眼科医生在眼部疾病的诊断与治疗方面取得的进展》2004年9月眼科时讯P35国外抗菌用药提示（1）即使目前还没有碰到前几代氟诺酮类抗菌药物的问题，也应该转为使用第四代药物，Dr.Mah说。“前几代氟喹诺酮类抗菌药物更容易诱发耐药菌株产生，因此也会更容易诱发第四代氟喹诺酮类抗菌药物的耐药菌株产生，”Dr.Mah说，“它可能缩短第四代氟喹诺酮类抗菌药物的寿命，这可能不是一个眼科医生的事，而是所有眼科医生的事。”确切地说，如果氟喹诺酮类抗菌药物有两个作用于细菌的活性位点，如果其中一个位点产生了抗性，那么就只剩下一个对第四代氟喹诺酮类抗菌药物敏感的位点了，Dr.Mah说。——匹兹堡大学医学院眼科微生物实验室2005年9月•EyeWorld亚太国外抗菌用药提示（2）第四代喹诺酮类抗菌药物是最好的预防耐药性的喹诺酮类抗菌药物。细菌需要在两个酶位点产生突变——才能对第四代喹诺酮类抗菌药物产生耐药性，这是很难发生的，并且喹诺酮第7位点的大侧链可以阻断其它耐药性机制，即主动外排系统。——匹兹堡大学医学院眼科微生物实验室2005年9月•EyeWorld亚太国外抗菌用药提示（3）Dr.Rapuano在白内障、角膜移植、翳状胬肉和大多数手术使用的术前氟喹诺酮药物的方案是：在手术前1小时每隔5分钟使用3滴药。对于屈光手术，术前半小时每5分钟使用3滴就足够了。Dr.Kim提高一些研究结果：由于最新的氟喹诺酮内药物通透性的提高，即术前1到3天使用氟喹诺酮药物的方案不再是必要的。——《最新的抗生素的最佳使用方法》2006年12月Eyeworld亚太适应症：细菌性结膜炎、角膜炎、眼科手术前后预防和控制感染性炎症。用法用量：1滴/次，6次/天，一般疗程3-7天，严重者可延长至14天。使用方法：1、只限于滴眼，不能结膜下注射，也不能直接注入眼前节。2、对本品过敏者禁用。3、避免使用接触镜。4、孕妇慎用。5、1岁以下婴儿不主张使用（未建立安全性和有效性）6、糖尿病患者禁用。不良反应1.结偶有膜刺激,流泪,角膜炎等。2.其他的有出现球结膜水肿,结膜充血,眼干,眼痛,眼睑水肿,头痛,红眼,视力衰退和味觉紊乱等。但都较少发生。加替沙星滴眼液总结：1、第四代。2、疗效最优，对衣原体，支原体有效。3、无明显耐药。4、抗感染起效快。5、减少白内障眼内炎的发生。6、准分子术后感染。7、各种术前、术后用药。8、安全、舒适。9、性价比高。