哌嗪合成工艺及经济性分析

哌嗪合成工艺及经济性分析作者：鲍金勇，荣瀛，刘荣杰作者单位：西北大学化学工程系,西安,710069刊名：化工时刊英文刊名：CHEMICALINDUSTRYTIMES年，卷(期)：2001，15(8)被引用次数：2次参考文献(17条)1.姜阳.张向东查看详情1998(02)2.林秀杰.龚叶南.薛桂芬查看详情1996(13)3.宋锡瑾.吴兆立查看详情1995(12)4.王文祥.刘洪杰查看详情1995(07)5.查看详情6.孙绍晖.沈伟查看详情1998(05)7.陈亚明查看详情1991(04)8.陈亚明查看详情1990(02)9.赵鸿林查看详情1994(08)10.王多禄查看详情1998(04)11.王多禄查看详情1999(04)12.陈立功查看详情[期刊论文]-化学工业与工程2001(01)13.化工咨询服务公司工业项目可行性研究198514.倪进方化工设计199415.祖庸.保宇.黄岳元化工过程开发概论199416.刘荣杰.卫志贤.程惠亭化工工艺设计基础199417.杨东辉.韩金勇.葛树忠查看详情1996相似文献(10条)1.期刊论文王国喜.孙保平.李淑君.WangGuoxi.SunBaoping.LiShujun从哌嗪二盐酸盐合成肉桂基哌嗪-精细石油化工2001,(1)提出了一种以桂利嗪副产哌嗪二盐酸盐为原料合成肉桂基哌嗪的方法,收率90.6%,纯度98.72%。2.学位论文阎智勇左羟丙哌嗪及羟丙哌嗪衍生物的合成2009左羟丙哌嗪是一种手性镇咳药物，由意大利Dompe'FarmS.P.A公司于1988年开发成功，并已在欧美日等多个发达国家投入市场。目前，我国内仅有少数厂家能生产，而且一般为由消旋体羟丙哌嗪拆分得到，这只能得到一半左旋产物，生产成本较高。对左羟丙哌嗪的合成进行了研究，直接采用L-3-氯-1，2-丙二醇为原料，与苯基哌嗪经缩合反应将其制得，工艺路线和操作都较传统方法简便，产率约80％。同时对中间体苯基哌嗪的合成工艺进行了改进，传统方法以苯胺与二乙醇胺为原料，反应温度需220℃。而我们以二乙醇胺、二氯亚砜为原料，先制得二氯代二乙基胺盐酸盐，其再与苯胺经环合反应制得苯基哌嗪盐酸盐，经碱化并萃取后得到苯基哌嗪，反应温度仅需135℃。为了进一步改善药效，我们考虑对羟丙哌嗪的苯基和伯羟基氢进行取代，合成了两类羟丙哌嗪的衍生物，即卤代苯基羟丙哌嗪和醇醚型羟丙哌嗪，目前共合成得到八种未见文献报道的目标化合物。并探索了其最佳合成工艺和纯化方法，利用IR、H1-NMR、MS等现代分析手段对其结构进行了表征。（1）苯基哌嗪的合成以正丁醇为溶剂，反应温度为135℃，碳酸钾为催化剂，产率约65％；（2）二氯代二乙基胺盐酸盐的合成以三氯甲烷为溶剂，反应温度为50℃，用乙酸乙酯或石油醚洗涤粗产品，产率约90％；（3）环氧苯丙哌嗪的合成以NaHCO3为催化剂，反应温度为室温，产率约65％；（4）醇醚型羟丙哌嗪新衍生物的合成（以衍生物1、4、7为例）：乙二醇甲醚取代羟丙哌嗪（衍生物1）为原料摩尔比1.4：1，反应时间5h，反应温度60℃，产率约43％；二乙二醇乙醚取代羟丙哌嗪（衍生物4）为原料摩尔比1.6：1，反应时间2h，反应温度40℃，产率约40％；二丙二醇甲醚取代羟丙哌嗪（衍生物7）为原料摩尔比1.2：1，反应时间2h，反应温度30℃，产率约40％。3.期刊论文廖新成.荣垂林.武现丽.张建臣.郁有祝.赵玉芬1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-酰基取代哌嗪类衍生物的合成-化学研究与应用2004,16(4)1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-取代哌嗪是一类重要的药物中间体,随着哌嗪环4-位引入不同的取代基可以产生不同的生物活性,如治疗偏头痛药物氟桂利嗪、洛美利嗪,抗氧化剂[1,2]、钙拮抗剂[3]、癌症治疗中多种抗药性的调节剂(modulatorofMDR)[4,5]等;此外,含有酰基结构单元的哌嗪衍生物具有降压活性,如哌唑嗪等[6,7].因此根据药学上的拼合原理,我们以哌嗪为母体,在其1,4位上分别接上烷基和酰基基团,设计合成了九个1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-酰基取代哌嗪类衍生物(4a-i),其合成路线见图1,期望筛选出对治疗偏头痛和高血压具有活性的药物.4.学位论文李瑜2，3-双氧哌嗪与4-乙基-1-羟基-2，3-双氧哌嗪的合成及分析2008本文研究了2，3-双氧哌嗪、4-乙基-1羟基-2，3-双氧哌嗪新的合成工艺，采用HPLC、IR、1HNMR、TLC等方法对产物进行了分析。(1)2，3-双氧哌嗪的合成与分析乙二胺分别和草酸二乙酯、草酰氯反应，经过分子间缩合反应合成2，3-双氧哌嗪。在考察了原料配比、反应温度、反应时间、溶剂种类及用量、加料方式等因素对收率影响的基础上，通过正交实验对反应条件进行了优化，得到最佳反应条件。以草酸二乙酯和草酰氯为原料合成2，3-双氧哌嗪的收率分别为79.91％和65.23％。从文献报道的草酰胺和乙二胺为原料合成2，3-双氧哌嗪为对照品，通过熔点测定、IR、1HNMR、HPLC等方法对2,3-双氧哌嗪进行了定性和定量分析，经分析，以草酸二乙酯和草酰氯为原料合成2，3-双氧哌嗪的纯度分别为98.01％和95.37％。(2)4-乙基-1-羟基-2，3-双氧哌嗪的合成与分析以4-乙基-2，3-双氧哌嗪和30％的双氧水为原料合成4-乙基-1-羟基-2，3-双氧哌嗪。分别考察了原料配比、反应温度、反应时间等因素对收率的影响，并通过正交实验对反应条件进行优化。在最佳反应条件下，合成4-乙基-1-羟基-2，3-双氧哌嗪的的收率达75.08％。通过熔点测定、IR、1HNMR、HPLC等方法对4-乙基-1-羟基-2，3-双氧哌嗪进行分析，产品纯度为98.92％。5.期刊论文高俊文.张勇哌嗪及其衍生物的合成-精细与专用化学品2001,9(11)哌嗪及其衍生物是重要的化工中间体,可用来合成医药、农药、染料和表面活性剂等多种精细化工产品.目前,我国年消耗量约3000t/a,国内仅能生产200t/a,大量依靠进口.本文介绍了多种合成哌嗪及其衍生物的路线,尽管合成方法很多,国内还没有完整、成熟的工业化工艺.西北化工研究院开发了合成哌嗪及其衍生物的新工艺,该技术采用的原料来源广泛,反应条件温和,催化剂选择性好,哌嗪收率达70%以上.6.学位论文甘淋玲唑类哌嗪新化合物的合成及其生物活性研究2010哌嗪类化合物在药学领域的研究与应用十分广泛，其在抗菌、抗真菌以及抗癌领域的研究非常活跃。唑环，包括三唑环、咪唑环以及苯并咪唑环等都是药物设计中重要的药效团，其衍生物在抗菌、抗真菌及其抗癌领域的研究取得了优秀成果。本文根据哌嗪类化合物在国内外研究与开发现状，设计合成了唑类哌嗪新化合物以及1，2，3-三唑桥连的哌嗪化合物，初步研究了它们的体外抗微生物活性与抗肿瘤活性，并探讨了一些反应条件以及化合物的结构与抗微生物和抗肿瘤活性的关系。主要内容包括：br　　新型唑类哌嗪化合物的合成：以4-氯二苯甲酮42为起始原料，经还原、氯化等多步反应制得关键中间体氯乙基哌嗪46、3-氯丙基哌嗪47以及氯乙酰哌嗪48。这些中间体分别与三唑或苯并三氮唑反应制得三唑和苯并三氮唑哌嗪50、51a、52a和53c与咪唑或取代咪唑反应得到咪唑及其取代咪唑哌嗪51b和52b-f；与苯并咪唑或取代苯并咪唑反应得到苯并眯唑及其取代苯并咪唑哌嗪49、53a-b以及54。br　　新型1,2,3-三唑桥连哌嗪化合物的合成：炔丙基溴在碱性条件下分别与唑类、酚类、磺胺或依诺沙星反应制得对应的端基炔化物56-60；叠氮化物61和62的制备分别以3-氯丙基哌嗪47和氯乙酰哌嗪48为原料，与叠氮钠发生取代反应即可。化合物61和62分别与相应的端基炔56-60环化合成了1,2,3-三唑桥连的哌嗪化合物63-68。氯乙酰哌嗪48分别与磺胺或依诺沙星N-烷化得到磺胺哌嗪化合物69及其依诺沙星衍生物71。br　　合成的新化合物结构均通过IR、1HNMR、13CNMR、MS等谱确证。br　　体外抗微生物活性表明，所合成的化合物对所测细菌真菌显示有效的抑制活性，部分化合物也具有较好的抑制活性。氯乙酰哌嗪48、咪唑哌嗪52b和2-苯基咪唑哌嗪52e对所测试的细菌和真菌表现出广谱和较好的抑制活性，其MIC值在3.1-25μg·mL-1之间，且这些化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有良好的抑制作用，其活性与氯霉素对该菌的抑制活性大致相当，值得进一步开发。br　　构效关系研究表明，唑环结构对化合物的抗菌、抗真菌活性均有显著影响，其中咪唑和2-苯基咪唑哌嗪衍生物52b和52e的抗菌和抗真菌活性最好；在唑类哌嗪的桥连结构中插入1，2，3-三唑环未能起到增强化合物生物活性的作刚；刚芳氧基结构替代唑环结构导致活性下降甚至消失，用磺胺或依诺沙星替代唑环也使化合物的抗微生物活性降低，说明唑环是抗微生物活性的关键基团。此外，螺环哌嗪鎓类化合物也表现山明显的抗菌和抗真菌活性，其活性以螺环的碳原子数为5时为佳。br　　抗肿瘤活性表明，所合成的19个唑类哌嗪以及1,2,3-三唑桥连的唑类哌嗪衍生物对前列腺癌细胞PC-3均有不同程度的抑制活性。1,2,3-三唑桥连的唑类哌嗪衍生物的抗肿瘤不及唑类哌嗪化合物。初步构效关系表明，唑环结构也对化合物的抗肿瘤活性有较大影响。当唑环为苯并咪唑时活性最好，如苯并咪唑哌嗪49和53a在浓度为100μM时能抑制70％以上的癌细胞的生长，值得进一步研究开发。当苯并咪唑被其它唑环如咪唑或三唑取代后，抗癌活性降低。br　　本论文共获得50个化合物，其中新化合物33个。包括唑类哌嗪新化合物14个，1，2，3-三唑桥连的哌嗪化合物13个，磺胺哌嗪1个，依诺沙星衍生物1个，以及4个中间体2-苯基咪唑炔化物、依诺沙星炔化物、2-羟丙基叠氮化物和乙酰基叠氮化物。7.期刊论文柴灵芝.吴坚.徐伟亮.CHAILingzhi.WUJian.XUWeiliang1,4-N,N-取代哌嗪类药物中间体的合成-科技通报2008,24(2)本研究以二乙醇胺为原料和SOCl2反应,得二-(2-氯乙基)胺.二-(2-氯乙基)胺与3-氯苯胺发生取代反应生成1-(3-氯苯基)哌嗪,再与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应生成1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪.1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪是进一步合成1,4-N,N-取代哌嗪类药物的重要中间体.8.期刊论文熊俊如.张淑琼.曹优明新型镇咳药左旋羟丙哌嗪的合成研究-四川师范大学学报(自然科学版)2001,24(2)通过各种文献资料的分析，选择用苯胺与二乙醇胺在浓盐酸催化下缩合制备苯基哌嗪，用苯基哌嗪和3-氯-1,2-丙二醇作用合成消旋羟丙哌嗪，再用拆分方法制备左旋羟丙哌嗪，此路线具有原料易得，操作简单，成本低的特点.9.学位论文杨欣4-乙基-2，3-双氧哌嗪酰氯的合成及分析20074-乙基-2，3-双氧哌嗪酰氯是氧哌嗪青霉素的中间体，广泛应用于抗菌素药物的生产。氧哌嗪青霉素对革兰氏阳性细菌以及阴性细菌均有强大的抗菌作用，尤其对绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌及沙雷氏菌等引起的感染病症有良好的疗效，对庆大霉素和氨苄青霉素耐药的绿脓杆菌也有效，毒性低微，较为安全，在国内市场销售上呈不断上升趋势。本文论述了4-乙基-2，3-双氧哌嗪酰氯的合成工艺，制备了4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯(英文名为4-ethyl-1-chloroformyl-2,3-dioxopiperazine，简称EOCP)，并对产品进行了分析和表征。(1)本论文建立了4-乙基-2，3-双氧哌嗪酰氯的GC和化学分析方法。气相色谱法选用ChromosorbW-Bw+5％KOH+20％ApiezonL(1.8mx4mm)不锈钢填充柱，流速定为15mL/min，柱温设为90℃，氢火焰检测器使用40mL/min氢气和60mL/min空气，检测器温度为220℃，进样量为1μl。在上述色谱条件下，所测色谱峰面积呈现良好的线形关系，其回归方程Y=3703.6X-22057,相关系数R'2=0.9998